收集2020年1月至2022年10月于中南大学湘雅二医院就诊的10例免疫检查点抑制剂相关1型糖尿病患者的临床资料，男9例，女1例，年龄（57±8）岁，其中暴发性1型糖尿病7例，急性1型糖尿病3例。10例中肺癌5例，食管癌2例，胃癌、肾细胞癌、鼻咽癌各1例。10例患者所使用的药物均为程序性细胞死亡受体1抑制剂，其中派姆单抗5例，信迪利单抗3例，替雷珠单抗1例，特瑞普利单抗1例。其中8例以糖尿病酮症酸中毒起病，1例以糖尿病酮症起病，1例起病时无酮症；9例胰岛相关抗体阴性，另1例阳性。10例均获得成功救治，且依赖胰岛素治疗。免疫检查点抑制剂可导致1型糖尿病，包括暴发性1型糖尿病，多以糖尿病酮症酸中毒起病，需要早期识别，积极胰岛素治疗。

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）是现今肿瘤治疗的一项重要的方法，包括程序性细胞死亡受体1（programmed cell death protein 1，PD-1）、程序性细胞死亡配体1（programmed cell death protein 1，PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞抗原4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）抑制剂，在多种恶性肿瘤中获得了前所未有的益处，但是其不良反应值得关注。这些药物引发的免疫应答增强会导致免疫相关不良事件（mmune-related adverse event，irAEs），对药物使用和患者预后很有影响。其可以发生在全身任何系统，免疫检查点抑制剂相关急性肾损伤（ICI associated acute kidney injury，ICI-AKI）是其中一种。其机制包括对自身抗原的耐受性丧失、药物特异性效应T细胞的再激活以及肾脏特异性自身抗体的产生。最常见的病理表现为急性肾小管间质性肾炎，只有少数ICIs相关性肾小球肾炎病例被报道。ICI-AKI通常对早期应用皮质类固醇治疗反应良好，大多数患者可达到完全或部分缓解。我们对ICI-AKI的流行病学、发病机制、临床表现、诊断方式以及管理策略的相关研究和进展进行综述，特别对其危险因素、ICIs的再启动及预后等方面进行了探讨，有助于采取管理措施来降低ICI-AKI发生，改善肿瘤患者预后。

肿瘤组织中T细胞表面的程序性细胞死亡1受体（PD-1）和肿瘤细胞分泌的程序性死亡配体1（PD-L1）的过度表达在一定程度上抑制了机体的细胞免疫反应，从而使肿瘤细胞的生长得以逃避免疫系统的监视和清除。PD-1/PD-L1抑制剂就是针对PD-1或PD-L1表达设计的特定蛋白质抗体，可阻止PD-1和肿瘤细胞上PD-L1相互作用，进而部分恢复T细胞功能，增强T细胞杀死肿瘤细胞的作用。然而，在临床应用中，PD-1/PD-L1抑制剂的耐药问题越来越凸显，部分患者的疗效不能持久，甚至无应答。近年来的研究发现，PD-1与PD-L1表达受许多免疫因子调控，PD-L1的转运和降解等过程也会受到糖基化、磷酸化、泛素化等多种因素的影响。对一些可能干预PD-1/PD-L1通路的调控因子的研究将有助于发现新的治疗策略，克服肿瘤对PD-1/PD-L1抑制剂耐药，改善肿瘤免疫治疗效果。

目的:探讨基于靶向整合素α vβ 3的放射性核素靶向治疗(TRT)联合基于程序性死亡受体蛋白配体1(PD－L1)的免疫治疗的抗肿瘤疗效及其潜在机制。 方法:制备可特异性靶向整合素α vβ 3的分子探针 177Lu－伊文思蓝(EB)－精氨酸－甘氨酸－天冬氨酸(RGD)，并测定其放射性比活度与放化纯。建立结肠癌MC38荷瘤鼠模型，进行生物分布及microSPECT显像研究。通过监测小鼠肿瘤体积和体质量变化来评估疗效与安全性(各组 n＝9)；采用流式细胞术分析A组(对照组；生理盐水治疗)、B组( 177Lu－EB－RGD单药治疗，18.5 MBq)、C组(PD－L1抗体单药治疗，10 mg/kg)和D组(联合治疗，18.5 MBq 177Lu－EB－RGD与10 mg/kg PD－L1)荷瘤鼠经治疗后肿瘤微环境(PD－L1 ＋免疫细胞、CD8 ＋T细胞和调节性T细胞)的改变(各组 n＝3)。采用重复测量方差分析、两独立样本 t检验分析数据。 结果:177Lu－EB－RGD放射性比活度为(55.85±14.00) GBq/μmol，放化纯大于95%。MicroSPECT显像中， 177Lu－EB－RGD在荷瘤鼠肿瘤中清晰可见，且摄取率高、滞留时间长，注射后24 h肿瘤/肌肉比值达14.87±0.88，而在正常组织摄取及滞留较少；生物分布结果显示，注射后4 h 177Lu－EB－RGD较 177Lu－RGD表现出明显增高的肿瘤摄取[(12.00±1.60)和(3.69±0.37)每克组织百分注射剂量率(%ID/g)； t＝8.63， P<0.01]。在治疗开始后第6天，A～D各组小鼠肿瘤体积差异有统计学意义( F＝7.32， P＝0.03)，在监测时间内，D组平均肿瘤体积最小，治疗效果最好，7/9的荷瘤鼠表现为完全缓解，且未出现肿瘤复发。流式细胞术结果显示，TRT可导致肿瘤微环境中PD－L1表达上调，B组与A组PD－L1 ＋免疫细胞数差异有统计学意义(CD45 ＋/PD－L1: 2.34%与0.95%，CD11b ＋/PD－L1：2.41%与0.66%； t值：11.17和8.70，均 P<0.01)，而免疫治疗及联合治疗使C、D组微环境中的CD8 ＋T细胞浸润较A组急剧增加(2.07%与0.26%，2.71%与0.26%； t值：4.10和6.03，均 P<0.05)。 结论:TRT联合免疫治疗可协同增强抗肿瘤疗效，有望应用于可接受TRT的转移性肿瘤患者的治疗。

目的:探讨程序性细胞死亡受体-1(programmed cell death-1，PD-1)抗体对非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)患者免疫功能表达的影响，并分析不良反应的预防。方法:选取2013年4月至2016年8月于河北省唐山市人民医院接受治疗的NHL确诊患者共计100例，并将其分为研究组和对照组，每组各50例。研究组接受PD-1抗体治疗，对照组患者依据病情给予NHL化疗治疗。免疫组化法检测治疗前后两组患者免疫检查点OX40、糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor，GITR)、CD28、PD-1、血清T细胞免疫球蛋白黏液素3(T cell immnoglobulin and mucin 3，TIM-3)、淋巴细胞活化因子-3(lymphocyte activation gene-3，LAG-3)表达情况，并统计分析两组患者治疗后不良反应情况。结果:治疗前，研究组与对照组患者共刺激性免疫检查点OX40、GITR、CD28表达水平，共抑制性免疫检查点PD-1、TIM-3、LAG-3表达水平及美国东部肿瘤合作组(Eastern Cooperative Group，ECOG)评分比较差异均无统计学意义( P>0.05)。治疗后，研究组患者OX40、GITR、CD28、TIM-3水平明显高于对照组，PD-1水平明显低于对照组，差异均有统计学意义[%：(9.75±3.02)比(6.35±2.85)，(7.48±1.62)比(5.37±1.56)，(16.37±3.42)比(13.46±3.56)，(15.48±3.45)比(13.24±3.83)，(0.87±0.22)比(1.32±0.36)， t＝5.79、6.63、4.17、3.07、7.54 ， P值均<0.05]，两组患者LAG-3水平差异无统计学意义( P>0.05)。治疗后，研究组ECOG评分明显高于对照组，不良反应发生率明显低于对照组，差异有统计学意义[(4.61±1.46)分比( 2.74±0.66)分，10.00%比26.00%， t ＝8.25、 χ2＝4.34， P值均<0.05]。 结论:PD-1抗体治疗可有效提高NHL患者免疫共刺激分子的表达，同时抑制PD-1表达，下调患者免疫共抑制，以此改善NHL患者免疫系统状态。

目的:探讨化疗联合程序性细胞死亡受体1（PD-1）抗体和安罗替尼对晚期去分化脂肪肉瘤的疗效及安全性。方法:回顾性分析2020年1月1日至2021年11月30日在复旦大学附属中山医院肿瘤内科接受化疗联合免疫PD-1抗体和安罗替尼治疗的去分化脂肪肉瘤患者的临床资料，共24例患者纳入研究，其中男12例，女12例，中位发病年龄56岁（31~69岁）。分析其疗效和安全性。结果:患者均为肿瘤病理简明三级分级方案中G2（中分化）或G3（差分化）的不可切除或转移性去分化脂肪肉瘤。一线治疗12例，二线治疗7例，三线及以上治疗5例。中位随访时间7.7个月，客观缓解率为20.8%（5/24），疾病控制率为83.3%（20/24），5例部分缓解，15例疾病稳定，4例进展。24例患者中位无进展生存期为4.9个月（95% CI：3.4~16.2个月）。以蒽环类药物、艾立布林或吉西他滨为基础的联合治疗的客观缓解率分别为1/12、2/6和2/6，中位无进展生存期分别为7.7、7.3和4.4个月。瀑布图显示蒽环类为基础治疗患者更多表现为疾病稳定（9/12），而艾立布林和吉西他滨为基础治疗更多出现缩瘤（3/6和2/6）。常见不良反应有骨髓抑制、乏力、纳差、皮疹、皮肤瘙痒、心悸、甲状腺功能减退、高血压等。 结论:化疗联合PD-1抗体和安罗替尼治疗晚期去分化脂肪肉瘤疗效确切，不良反应可耐受。艾立布林和吉西他滨为基础的联合治疗缩瘤效果更佳。

目的:设计合成 68Ga-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)-半胱氨酸-天冬氨酸-缬氨酸(CDV)-Nb109，探讨其用于检测不同肿瘤中程序性细胞死亡蛋白配体1(PD-L1)表达水平的潜力。 方法:采用基因工程技术将CDV引入单域抗体Nb109序列的尾部，通过马来酰亚胺-半胱氨酸定点偶联策略，将马来酰亚胺-DOTA与CDV-Nb109(物质的量比1∶1)反应制备前体DOTA-CDV-Nb109，随后进行 68Ga标记并用PD-10脱盐柱纯化。建立人黑色素瘤A375、人源性PD-L1转染的A375-hPD-L1及人胶质瘤U87荷瘤裸鼠模型，通过稳定性分析、细胞摄取和microPET显像评价 68Ga-DOTA-CDV-Nb109的诊断价值。采用单因素方差分析和最小显著差异 t检验分析数据。 结果:68Ga-DOTA-CDV-Nb109放射化学产率为(69.79±4.69)%，放化纯大于97%，摩尔活度为(12.85±1.51) GBq/μmol。 68Ga-DOTA-CDV-Nb109与A375-hPD-L1细胞具有较强的亲和力，解离常数( Kd)为(66.43±17.89) nmol/L。 68Ga-DOTA-CDV-Nb109在A375-hPD-L1细胞[(3.17±0.15)百分加入放射性剂量(%AD)]、U87细胞[(2.08±0.03) %AD]中的摄取明显高于A375细胞[(1.21±0.14) %AD； F＝82.87， t值：15.23、9.98， P值：<0.001、0.003]。 68Ga-DOTA-CDV-Nb109在A375-hPD-L1[(5.21±0.35)每毫升百分注射剂量率(%ID/ml)]和U87[(3.44±0.69) %ID/ml]荷瘤裸鼠肿瘤中的摄取显著高于A375荷瘤裸鼠[(2.17±0.36) %ID/ml； F＝249.72， t值：35.70、3.43，均 P<0.001]。 结论:成功制得定点标记的PET探针 68Ga-DOTA-CDV-Nb109，可无创、动态监测不同肿瘤中PD-L1表达水平的变化，在PD-L1免疫检查点阻断治疗潜在受益患者筛选方面具有应用潜力。

目的:探讨程序性细胞死亡受体1（PD-1）抑制剂在耐药复发妊娠滋养细胞肿瘤（GTN）中的治疗作用。方法:收集2018年8月—2019年6月在中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院接受PD-1抑制剂——派姆单抗（pembrolizumab）治疗的8例耐药复发GTN患者的临床病理资料，回顾性分析其临床病理特点、既往治疗、PD-1抑制剂治疗及预后。结果:（1）临床病理特点：8例GTN患者的平均发病年龄为32.9岁（31~39岁）；病理类型：绒毛膜癌7例，上皮样滋养细胞肿瘤1例；国际妇产科联盟（FIGO）分期：Ⅲ期5例，Ⅳ期3例；FIGO预后评分：7~12分（高危）4例，≥13分（超高危）4例；8例患者均有肺转移，同时伴脑转移2例、肾及肠道转移各1例。（2）既往治疗：①化疗：8例GTN患者平均接受了21.1个疗程（5~30个疗程）的化疗；化疗途径主要为全身静脉化疗，有1例患者因脑转移接受了甲氨蝶呤鞘内注射。②手术：8例GTN患者中，7例接受了手术治疗，其中盆腔手术5例次，肺叶切除术6例次，右半结肠切除术1例次。③放疗：8例GTN患者中，2例接受了放疗，其中1例因肺转移行肺部放疗8次，另1例行肺部、右骶髂关节及头颅放疗共22次。（3）PD-1抑制剂治疗：8例GTN患者耐药复发后均接受了PD-1抑制剂治疗，平均9.0个疗程（2~12个疗程），治疗过程中有6例出现了不同程度的免疫相关不良反应，均为Ⅰ~Ⅱ级，无一例重度不良反应发生。（4）预后：8例耐药复发GTN患者中，4例患者在PD-1抑制剂治疗2~3个疗程后血清β-hCG水平降至正常，巩固治疗0~9个疗程，随访2~7个月均无复发；1例患者接受PD-1抑制剂治疗12个疗程，在第6个疗程后血清β-hCG水平降至正常，维持正常1个月后血清β-hCG水平升高，因疾病进展接受贝伐单抗治疗；3例患者PD-1抑制剂治疗期间疾病进展，更换其他化疗方案治疗。结论:PD-1抑制剂可作为耐药复发GTN的补救治疗措施，其有效率较高，不良反应相对较轻。但本研究病例数较少，临床需积累更多病例并结合病理、免疫组化检查等综合评估其疗效。

目的:探究老年肿瘤患者程序性细胞死亡受体1(PD-1)抑制剂治疗后诱发甲状腺功能减退症(甲减)的相关因素。方法:回顾性分析了2018年1月至2021年1月襄阳市中心医院肿瘤科接受PD-1抑制剂治疗的老年晚期实体肿瘤患者(≥60岁)193例，根据PD-1抑制剂治疗后是否诊断甲减分为甲减组(36例)和非甲减组(157例)，比较两组患者的临床资料[包括年龄、性别、美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力状况(PS)评分、PD-1抑制剂药物、甲状腺功能、甲状腺抗体]，并分析甲减发生的相关因素。结果:193例患者有36例(18.7%)出现甲减，甲减组和非甲减组在年龄、性别、ECOG PS评分、肿瘤类型、PD-1抑制剂药物方面比较，差异均无统计学意义(均 P>0.05)。而在基线促甲状腺激素(TSH)及基线甲状腺抗体分组中比较，差异均有统计学意义(均 P<0.05)。多因素Logistic回归分析结果显示，基线抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)(＋)( OR＝20.256、95% CI：5.709～71.868、 P<0.001)、基线TPOAb(＋)和甲状腺球蛋白抗体(TGAb)(＋)( OR＝5.853、95% CI：1.475～23.227、 P＝0.012)及基线TSH升高( OR＝3.065、95% CI：1.049～8.959、 P＝0.041)是PD-1抑制剂诱发老年肿瘤患者甲减的相关因素，而基线TGAb(＋)与甲减的发生关系不显著( OR＝1.373、95% CI：0.353～5.341、 P＝0.648)。 结论:PD-1抑制剂治疗老年肿瘤患者甲减发病率高，尤其PD-1抑制剂治疗前基线TSH升高及基线TPOAb阳性的患者发生甲减的风险更高；因此，在PD-1抑制剂治疗期间需警惕甲减的发生，及时发现甲减进行替代治疗，以减少不良事件的发生。

部分肿瘤传统治疗方法已有较大局限性，近年免疫治疗发展迅速，显著延长恶性肿瘤患者的生存时间、改善生存质量，不良反应较少，成为肿瘤治疗的新方向。机体抗肿瘤的免疫反应导致T细胞活化及表面多种异质性受体（兴奋性或抑制性）表达上调。免疫检查点具有免疫抑制性调节作用，包括程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）及其配体程序性细胞死亡蛋白配体1（PD-L1）、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）等。正常生理状况下，配体受体结合，兴奋性和抑制性信号通路共同维持机体的免疫平衡。当免疫检查点过表达，抑制性通路占主导地位，抑制T细胞免疫反应，导致肿瘤细胞发生免疫逃避。PD-1和PD-L1抑制剂（免疫检查点抑制剂）本质是单克隆抗体，靶向结合相应的免疫检查点，恢复T细胞功能，增强免疫反应，从而提高机体抗肿瘤能力，在特定类型肿瘤的临床治疗中已有良好效果。本综述阐述了PD-1和PD-L1抑制剂在肿瘤免疫逃避和治疗中的相关机制，为临床应用提供相应的依据，并深入探讨其应用前景。