目的:探讨p16和人乳头瘤病毒（HPV）分型联合检测在子宫颈上皮内瘤变（CIN）诊断中的应用价值。方法:选择2019年2月至2020年2月于陕西省宝鸡市中心医院就诊的患者8 346例，年龄25~65岁；其中经阴道镜活组织病理检查确诊存在子宫颈病变共2 882例。按照年龄段分组，分析各年龄段HPV感染情况；以活组织病理检查为金标准，按照病理分级结果，分析p16、HPV分型的检出率及其单项或联合检测对CIN的诊断效能。结果:p16和HPV阳性率最高的年龄段均为31~40岁[分别为47.42%（1 014/2 427）和36.84%（894/2 427）]，其次为41~50岁[分别为30.15%（907/2 942）和28.11%（827/2 942）]，各年龄段间p16和HPV阳性率差异均有统计学意义（均 P<0.05）。病理检查存在子宫颈病变的2 882例患者中，p16阳性2 572例（89.24%），HPV阳性2 169例（75.26%），随着病变进展，p16和HPV阳性率逐渐增高，其中炎症、CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ、子宫颈鳞状细胞癌（SCC）p16阳性率分别为11.68%（23/197）、94.85%（1 105/1 165）、93.57%（771/824）、96.76%（538/556）、96.43%（135/140）；HPV阳性率分别为17.77%（35/197）、77.60%（904/1 165）、80.22%（661/824）、80.40%（447/556）、87.14%（122/140），且随着CIN病程进展，HPV感染逐渐以16/18型为主。HPV诊断CIN的灵敏度为75.26%，特异度为81.13%，阳性预测值为67.78%，阴性预测值为86.14%；p16诊断CIN的灵敏度为89.24%，特异度为84.74%，阳性预测值为75.51%，阴性预测值为93.72%；p16诊断效能高于HPV，差异有统计学意义（ P<0.05）；二者联合诊断CIN的灵敏度为94.10%，特异度为91.33%，阳性预测值为85.12%，阴性预测值为96.71%，均高于单项检测，差异均具有统计学意义（均 P<0.05）。 结论:HPV感染的发生以31~40岁女性为主，41~50岁次之，发病有年轻化的趋势。p16诊断CIN效能、优于HPV；p16和HPV联合检测可提高CIN诊断的灵敏度和特异度，降低漏诊率，对CIN的早期诊断和治疗有重要的临床价值。

目的:评价真实世界中哌柏西利治疗激素受体(HR)阳性晚期乳腺癌的疗效和安全性。方法:回顾性分析南京医科大学第一附属医院2018—2020年接受哌柏西利联合内分泌治疗的66例HR阳性复发转移性乳腺癌患者的临床资料。生存分析采用Kaplan－Meier法和Log rank检验，多因素分析采用Cox回归模型，构建预测哌柏西利治疗HR阳性乳腺癌疾病进展风险的列线图模型，使用一致性指数(C－index)和校准曲线进行内部验证评估模型的预测能力和符合度。结果:66例患者中，复发转移后未经内分泌治疗、一线内分泌治疗、二线及以上内分泌治疗的患者分别占33.3% (22例)、42.4% (28例)、24.2% (16例)；肝转移者占36.4% (24例)；内分泌敏感患者占16.7%(11例)，原发内分泌耐药患者占27.3%(18例)，继发性内分泌耐药患者占56.1%(37例)。全组患者客观有效率为14.3%(95% CI：6.7%~25.4%)，临床获益率为58.7%(95% CI：45.6%~71.0%)。非肝转移( P＝0.001)、内分泌治疗敏感/继发耐药( P＝0.004)、复发转移后未行化疗或仅行一线化疗( P＝0.004)、哌柏西利治疗前最近一次免疫组化时间<3个月( P＝0.025)与更好的预后有关，肝转移( P＝0.005)及内分泌原发耐药( P＝0.016)是哌柏西利治疗后患者中位无进展生存时间(PFS)的独立危险因素。患者的临床特征(是否肝转移、是否内分泌原发耐药、转移后化疗线数、内分泌治疗线数、转移部位数目、最近一次免疫组化的时间)构建的列线图模型预测患者6个月和12个月无进展生存概率的C－index分别为69.7%和72.1%。哌柏西利相关的主要不良反应为血液学不良反应。 结论:哌柏西利联合内分泌治疗HR阳性复发转移性乳腺癌疗效确切，安全性良好；肝转移和内分泌原发耐药的患者疗效欠佳，且是哌柏西利治疗后疾病进展的独立危险因素；预测哌柏西利治疗HR阳性乳腺癌疾病进展风险的列线图模型可用于辅助临床决策。

目的:探讨细胞学p16 INK4a免疫化学染色用于宫颈癌早期诊断的临床价值。 方法:募集2018年3—8月深圳周边地区902名25~60岁有性生活非妊娠期女性进行宫颈癌筛查，同时行宫颈新柏氏薄层液基细胞学（TCT）、高危型人乳头状瘤病毒（HPV）检测和细胞学p16 INK4a检测。任一检测结果阳性者均行阴道镜下宫颈四象限定点+随机活检+宫颈管搔刮方案，由2位细胞病理学主任医师对TCT和细胞学p16 INK4a进行判读阅片，评价p16 INK4a早期诊断宫颈上皮内瘤变（CIN）2+的效率和判读一致性。 结果:筛查人群中HPV、p16 INK4a和TCT≥低级别鳞状上皮内病变（LSIL）/不典型腺细胞（AGC）阳性率分别为8.1%（73/902）、6.8%（61/902）和4.7%（42/902），任一筛查结果阳性者共137例，阴道镜回叫率79.6%（109/137），组织病理诊断为5例CIN2、5例CIN3。HPV阳性、p16 INK4a阳性和TCT≥LSIL/AGC诊断CIN2+的灵敏度分别为100.0%、90.0%和80.0%，特异度分别为94.4%、95.3%和96.8%，差异均无统计学意义（均 P>0.05）。两位细胞病理学医师对p16 INK4a和TCT判读的Kappa值分别0.944和0.425。 结论:在宫颈癌筛查中，p16 INK4a检测具有与HPV、TCT检测相近的灵敏度和特异度，而且细胞病理学医师对p16 INK4a判读的主观差异小，提示p16 INK4a检测作为新的宫颈癌筛查方法具有一定优势。

目的:探讨并比较宫颈腺样基底细胞癌和腺样囊性癌的临床和病理组织学特点，提高临床及病理医师对该类病变的诊断及鉴别诊断水平。方法:对2009年3月至2019年4月解放军总医院第一医学中心病理科诊治的9例宫颈腺样基底细胞癌和3例腺样囊性癌病例进行回顾性研究，详细复习临床资料，复阅全部病理切片，观察EnVision法免疫组织化学结果，分析其临床病理学特征，电话随诊其预后并查阅相关文献。结果:二者均以绝经后妇女多见（发病年龄43~74岁）。腺样基底细胞癌患者临床常无症状，多以体检时宫颈涂片异常就诊，阴道镜检查时常无肿块。而腺样囊性癌患者多以阴道异常出血就诊，阴道镜检查时常有肿块。组织学上两种病变的共同特点为肿瘤呈巢状生长，由基底样肿瘤细胞构成，细胞巢周围常有栅栏状结构。两种病变可以共存，也可与鳞状细胞癌或鳞状上皮内病变混合存在。不同点为腺样基底细胞癌多位于宫颈鳞柱交界区及上皮下，巢团中央伴鳞状分化，或呈双层腺样排列，细胞形态温和，核分裂象偶见，间质反应不明显；而腺样囊性癌细胞巢内肿瘤细胞多呈筛状排列，筛孔内见均质红染及蓝染分泌物，细胞异型性明显，核分裂象易见，有显著的间质反应，其中1例癌巢周围为肉瘤区域。二者人乳头状瘤病毒（HPV）检测多呈阳性，9例腺样基底细胞癌中3例行HPV检测，5例行p16检测，均呈阳性表达；3例腺样囊性癌中2例行HPV检测，3例行p16检测，均呈阳性表达。电话随访截至2019年6月，随访时间2~37个月，9例腺样基底细胞癌中7例未出现复发转移，1例出现肺部毛玻璃样结节，1例术后32个月出现阴道残端复发。腺样囊性癌1例术后8个月出现肺部转移，并于术后2年死亡；另1例随诊6个月无复发、转移；1例失访。结论:宫颈腺样囊性癌和腺样基底细胞癌均是来源于宫颈储备细胞的肿瘤，与高危型HPV感染有关。因二者的临床处理方式和预后不同，应对二者进行仔细的组织学评估及免疫组织化学分析，作出准确的病理诊断。

目的:探讨阻断p21蛋白激活激酶1（P21 Activated Kinase 1，PAK1）活性对急性巨核细胞白血病（AMKL）细胞株（CHRF和CMK）增殖、分化和细胞凋亡的影响。方法:采用细胞计数法检测PAK1抑制剂（IPA-3和G5555）作用前后AMKL细胞增殖及集落形成能力；应用流式细胞术检测PAK1抑制剂对AMKL细胞周期的影响；Western blot法检测细胞周期蛋白cyclin D1和细胞凋亡相关蛋白Cleaved caspase 3的表达；使用慢病毒介导的shRNA转染技术干扰AMKL细胞中PAK1的蛋白表达水平，应用流式细胞术检测敲低PAK1激酶的活性对AMKL细胞中多倍体DNA形成能力和细胞凋亡的影响。结果:PAK1抑制剂以剂量依赖性的方式抑制AMKL细胞的增殖并降低细胞集落形成能力，与对照组相比差异均有统计学意义（ P值均<0.05）；PAK1抑制剂降低了S期AMKL细胞的百分比，Western blot法检测显示磷酸化PAK1及cyclin D1的表达水平显著下降（ P值均<0.05）；PAK1抑制剂通过上调Cleaved caspase 3表达诱导AMKL细胞凋亡；PAK1抑制剂IPA-3和G5555分别显示出不同的增加巨核细胞中多倍体DNA含量的能力，仅有高浓度的IPA-3及低浓度的G5555可增加多倍体的巨核细胞的数目；敲低PAK1激酶活性，CHRF细胞多倍体DNA含量从14%增至22%，CMK细胞从8%增至16%，凋亡比例分别增至16%和12%（ P<0.05）。 结论:PAK1抑制剂显著诱导AMKL细胞生长停滞并促进AMKL细胞凋亡；敲低PAK1的表达促进多倍体DNA的形成并诱导AMKL细胞凋亡。抑制PAK1的活性可能是控制AMKL的有效方法。

目的:探索在多种脑肿瘤中应用甲硫腺苷磷酸化酶（methylthioadenosine phosphorylase，MTAP）与p16免疫组织化学染色预测CDKN2A基因状态的可行性。方法:收集2017年11月至2023年10月首都医科大学宣武医院118例IDH突变型星形细胞瘤、16例IDH野生型胶质母细胞瘤、17例多形性黄色星形细胞瘤（pleomorphic xanthoastrocytoma，PXA）及20例脑膜瘤标本（共171例标本）进行回顾性分析，采用荧光原位杂交及二代测序技术检测CDKN2A基因状态，免疫组织化学方法检测MTAP及p16蛋白的表达情况，统计分析MTAP及p16蛋白缺失与CDKN2A纯合性/杂合性缺失的一致性。结果:118例IDH突变型星形细胞瘤中13例存在CDKN2A纯合性缺失，同时，这13例MTAP表达均缺失，其中9例存在p16表达缺失；16例IDH野生型胶质母细胞瘤中6例存在CDKN2A纯合性缺失，这6例MTAP表达缺失，其中3例存在p16表达缺失；17例PXA中4例存在CDKN2A纯合性缺失，这4例MTAP及p16表达均缺失；20例脑膜瘤中4例存在CDKN2A纯合性缺失，这4例MTAP及p16表达均缺失。经统计分析，在4类脑肿瘤中，MTAP均与CDKN2A纯合性缺失显著相关（ P<0.05），灵敏度均达100%，但其与CDKN2A杂合性缺失仅在星形细胞瘤中显著相关（ P<0.001）。p16与CDKN2A纯合性缺失在IDH突变型星形细胞瘤及PXA中具有显著相关性（ P<0.001），与CDKN2A的杂合性缺失无相关性，但其灵敏度及特异度均不及MTAP。 结论:MTAP在成人型IDH突变型星形细胞瘤、PXA、成人型IDH野生型胶质母细胞瘤及脑膜瘤中能够作为CDKN2A纯合性缺失的预筛手段，而p16仅能在前两者肿瘤中作为预筛指标，且特异度及灵敏度均不及MTAP。

目的:探讨集落刺激因子1受体（colony-stimulating factor 1 receptor，CSF-1R）抑制剂培西达替尼（pexidartinib，PLX3397）对脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）刺激下的骨髓来源巨噬细胞（bone marrow-derived macrophages，BMDM）衰老的调节作用。方法:从10只6~8周龄雄性C57BL/6小鼠（贵州医科大学实验动物中心获取）的股骨和胫骨分离、培养BMDM，将BMDM分为空白对照组、LPS组（1 μg/ml LPS处理24 h）和低、中、高浓度PLX3397预处理组（分别给予100、500和1 000 nmol/L PLX3397处理4 h后，再以1 μg/ml LPS处理24 h），采用细胞计数（cell counting kit-8，CCK-8）试剂盒检测细胞活力；通过衰老相关β-半乳糖苷酶（senescence-associated-β-galactosidase，SA-β-gal）染色检测细胞衰老；蛋白质印迹法检测细胞周期依赖性激酶抑制因子p16、p21和CSF-1R的蛋白表达；细胞免疫荧光法检测p16、p21在细胞内的表达；实时定量PCR（real-time fluorescence quantitative PCR，RT-qPCR）检测衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP）因子包括白细胞介素（interleukin，IL）、趋化因子1/10（chemokine-1/10，CXCL-1/10）、基质金属蛋白酶8（matrix metalloproteinase-8，MMP-8）、转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）的mRNA表达。结果:中、高浓度PLX3397预处理组SA-β-gal染色阳性细胞率［分别为（39.33±4.93）%、（36.33 ±3.06）%］均较LPS组［（52.00±3.00）%］显著下调（ P=0.020， P=0.005）；低、中、高浓度PLX3397预处理组CSF-1R的蛋白表达（分别为0.74±0.18、0.61±0.07、0.54±0.06）均较LPS组（1.16±0.08）显著下调（ P=0.013， P=0.002， P<0.001）；低、中、高浓度PLX3397预处理组CSF-1R的mRNA表达（分别为1.04±0.06、0.90±0.05、1.18±0.08）均较LPS组（2.90±0.25）显著下调（ P<0.001）；低、中、高浓度PLX3397预处理组p16平均荧光强度（分别为49.76±3.65、48.21±1.72、47.99±1.26）均显著低于LPS组（66.88±5.85）（ P=0.001， P<0.001， P<0.001）；中、高浓度PLX3397预处理组p21平均荧光强度（分别为34.43±3.62、30.13±0.86）均较LPS组（46.82±5.33）显著下调（ P=0.043， P=0.007）；低、中、高浓度PLX3397预处理组p16蛋白表达（分别为0.56 ±0.04、0.55 ±0.04、0.35 ±0.19）均较LPS组（0.98±0.10）显著下调（ P=0.003， P=0.002， P<0.001）。低、中、高浓度PLX3397预处理组p21蛋白表达（分别为0.69±0.20、0.42±0.08、0.26±0.14）均较于LPS组（1.16 ±0.24）显著降低（ P=0.032， P=0.002， P<0.001）。RT-qPCR结果显示，与LPS组相比，PLX3397预处理组IL-6、IL-1β、CXCL-1、CXCL-10、MMP-8的表达均显著降低（ P<0.001），TGF-β mRNA表达水平显著升高（ P<0.001）。 结论:LPS可通过激活BMDM表面CSF-1R诱发细胞衰老，分泌SASP因子，加重局部炎症反应；CSF-1R抑制剂PLX3397可减弱LPS关联的CSF-1R激活，抑制LPS诱导的BMDM衰老。

目的:观察肺细支气管腺瘤（bronchiolar adenoma，BA）与混合性鳞状细胞和腺性乳头状瘤（mixed squamous cell and glandular papilloma，MSGP）临床病理特征，浅析两者关系。方法:收集2018年1月至2020年1月中日友好医院8例BA及4例MSGP临床资料，采用HE染色及免疫组织化学EnVision法对比肿瘤病理形态特征，利用即时荧光定量PCR方法检测肺癌常见驱动基因改变情况，并复习相关文献。结果:BA与MSGP临床及影像表现类似，它们均具有连续基底细胞和上皮细胞所构成的双层结构特征，形态上模拟支气管/细支气管黏膜上皮组织学分化。7/8 BA及1/4 MSGP呈p16蛋白高表达。4/8 BA检测到肺癌常见驱动基因突变，MSGP均未见驱动基因改变。结论:BA与MSGP病例罕见，均为来源于肺内呼吸道不同部位支气管/细支气管黏膜上皮的良性肿瘤，形态学特征相互重叠，部分病例伴有基因改变。尤其在术中冷冻切片病理诊断时，要重视它们与肺腺癌的鉴别诊断，并警惕肿瘤内的恶性病变或合并恶性肿瘤的可能。

目的 探讨Callispheres-肝动脉化疗栓塞(TACE)术联合信迪利单抗治疗不可切除肝细胞癌的有效性.方法 选取2020年1月—2022年1月期间海安市人民医院收治的不可切除肝细胞癌患者110例,随机分为对照组与观察组各55例,对照组使用Callispheres-TACE术治疗,观察组使用Callispheres-TACE术联合信迪利单抗方案治疗.对比两组肿瘤标志物[甲胎蛋白(AFP)、CA242、CA724]、肿瘤生长因子[碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、血管内皮生长因子(VEGF)]、抗肿瘤免疫应答因子[CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+]、癌基因[增殖相关基因(C-myc)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)]和抑癌基因[细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂(P16)、铁凋亡蛋白(Hepcidin)]水平并统计近期疗效、不良反应及生存状况.结果 疗程结束后,观察组的AFP、CA242、CA724水平为(405.12±40.86)μg/L、(6.57±1.02)U/mL、(13.34±3.08)U/mL,低于对照组的(557.56±67.45)μg/L、(9.69±1.63)U/mL、(16.34±3.69)U/mL,差异有统计学意义(t=14.340、12.108、8.377,均 P＜0.05).观察组的 bFGF 和 VEGF 水平为(3.64±0.57)、(155.71±15.72)pg/mL,低于对照组的(6.33±0.86)、(221.46±36.33)pg/mL,差异有统计学意义(t=19.340、12.320,均 P＜0.05).观察组的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平为(68.31±7.42)％、(44.12±5.13)％、1.58±0.26,高于对照组的(56.43±6.36)％、(36.35±4.20)％、1.25±0.14;观察组的CD8+水平为(21.24±2.01)％,低于对照组的(26.34±2.71)％,差异有统计学意义(t=9.015、8.691、11.210、8.288,均 P＜0.05).观察组的 C-myc、FGF2 水平为(1.09±0.14)、(1.21±0.25)pg/mL,低于对照组的(6.75±1.22)、(5.78±1.33)pg/mL;观察组的 P16 和 Hepcidin 水平为(11.42±0.83)、(12.95±1.27)pg/mL,高于对照组的(7.45±0.98)、8.42±1.35 pg/mL,差异有统计学意义(t=34.180、25.040、22.930、18.130,均 P＜0.05).两组的客观缓解率(ORR)为80.00％,高于对照组的61.82％,差异有统计学意义(P＜0.05).两组的不良反应发生率比较差异无统计学意义(P＞0.05).观察组的中位无进展生存时间、中位总生存时间、12个月生存率为(8.12±1.09)个月、(10.35±1.04)个月、72.73％,高于对照组的(6.84±0.87)个月、(8.98±1.43)个月、52.73％(t=6.807、5.823、4.705,均P＜0.05).结论 Callispheres-TACE术联合信迪利单抗可能通过抑制病灶生长,改变癌基因、抑癌基因表达失衡,从而延长不可切除的肝细胞癌患者生存周期,提高近期疗效.

目的 观察不同宫颈病变患者组织中p16蛋白的表达,探讨p16蛋白作为CINⅡ分流参考指标的可行性.方法 选取2013年1月～2015年8月于南方医科大学附属中山博爱医院行阴道镜下活检病理证实为子宫颈炎、CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ及宫颈癌四组标本各170例,进行p16免疫组化染色,观察各组不同宫颈病变中p16表达情况,统计p16蛋白检测在诊断宫颈上皮内瘤样病变2级及以上(简称CINⅡ+,包括CINⅡ、CINⅢ及宫颈癌)中的效能.并对确诊的170例CINⅡ患者进行每6个月1次的随访直至确诊后2年,随访异常患者则行阴道镜下活检,分析p16蛋白表达情况与患者CINⅡ级病变转归结局的关系.结果 ①宫颈炎组、CINⅠ组、CINⅡ组、CINⅢ及宫颈癌组p16蛋白阳性率分别为3.53％、41.18％、81.18％、100％,总体差异有统计学意义(P＜ 0.05);CINⅡ组p16蛋白阳性率显著高于宫颈炎组、CINⅠ,差异有统计学意义(P＜0.01),CINⅢ与宫颈癌组p16蛋白阳性率显著高于CINⅡ、CINⅠ、宫颈炎组,差异有统计学意义(P＜0.01).②p16蛋白检测CINⅡ+的灵敏度、特异度、符合率、阳性预测值和阴性预测值分别是90.59％、77.65％、84.12％、80.21％、89.19％.③138例p16蛋白表达阳性的CINⅡ随访异常患者中62例(44.93％)病变进展,32例p16蛋白表达阴性的CINⅡ随访异常患者中3例(9.38％)病变进展,两者比较,差异有统计学意义(P＜0.05).结论 随着宫颈病变程度的加重,p16蛋白阳性率不断增加.p16蛋白检测在发现CINⅡ+的病变中具有较好的灵敏度、特异度、符合率、阳性预测值和阴性预测值.p16蛋白表达情况可预测CINⅡ疾病进展情况,临床上可应用于CINⅡ的分流.