患者，男，62岁，于2020年12月15日就诊于复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科门诊，主诉双眼眼红伴右眼视力下降2个月。患者就诊前1个月内曾于外院诊断为结膜炎、角膜炎、青光眼、葡萄膜炎，先后给予双眼阿昔洛韦滴眼液每2 h 1次，可乐必妥滴眼液4次/d，氧氟沙星眼膏每晚1次，普南扑灵滴眼液3次/d，0.1%玻璃酸钠滴眼液4次/d，美开朗滴眼液2次/d，阿法根滴眼液2次/d，他氟前列素滴眼液每晚1次，20%甘露醇250 ml静脉滴注等药物治疗，但眼部症状仍进行性加重。患者有高血压病史，否认其他慢性疾病史，否认发热、咳嗽、游走性关节痛、皮疹等全身症状。就诊当日进行眼科专科检查：最佳矫正视力右眼为0.4，左眼为0.8，眼压右眼为15.1 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，左眼为33.3 mmHg，双眼球结膜重度弥漫性充血，右眼角膜透明，左眼颞侧角膜上皮假树枝样浸润(图1)，角膜荧光素染色提示双眼角膜上皮弥漫性脱落，KP(+)，前房清，前房中深，瞳孔正圆，直径3 mm，对光反射灵敏，晶状体混浊，玻璃体轻度混浊，眼底视盘界清、色淡红，杯盘比约0.3，视网膜及黄斑未见明显异常。角膜激光扫描共聚焦显微镜检查发现，右眼角膜上皮及上皮下见朗格汉斯细胞浸润，上皮下神经丛稀疏、断续；内皮面见条索状高反射结构附着，内皮层见散在小片状暗区(图2)；左眼角膜上皮细胞水肿，疱样改变，片状缺损，伴朗格汉斯细胞浸润，上皮下神经缺失，浅层基质水肿；内皮面见条索状高反射结构附着，内皮层见散在小片状暗区(图3)。辅助检查：血液沉降35 mm/h，类风湿因子58 U/ml，超敏C反应蛋白8.030 mg/L，胞质型抗中性粒细胞胞质抗体(anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)呈阳性，蛋白酶3-ANCA呈阳性，抗核抗体初筛实验(IIF法)呈1∶32阳性，HX荧光模型呈核颗粒型。根据临床表现，拟诊断为双眼免疫性角巩膜炎，给予患者双眼醋酸泼尼松龙滴眼液4次/d、0.1%玻璃酸钠滴眼液4次/d。转复旦大学附属华山医院风湿科入院后出现皮疹和关节炎，结合角巩膜炎症状和实验室相关检查后最终诊断为ANCA相关性血管炎(ANCA-associated vasculitis，AAV)。患者于2020年12月29日来我院复诊，行眼科专科检查：最佳矫正视力右眼为0.7，左眼为0.9，眼压右眼为11.2 mmHg，左眼为16 mmHg；双眼球结膜充血大幅好转，角膜透明(图4)，KP(－)，余眼部情况同前。角膜激光共聚焦显微镜复查发现：双眼角膜上皮下神经丛缺失，伴少量朗格汉斯细胞浸润；双眼角膜基质未见明显异常；双眼角膜内皮偶见赘疣结构，内皮细胞形态欠均一，左眼角膜内皮面散在点状高反射结构附着(图5)。综合患者眼部症状、体征、实验室检查结果及风湿科会诊意见修正诊断为双眼ANCA相关性角巩膜炎，眼部治疗维持原方案，同时给予患者全身糖皮质激素联合利妥昔单抗治疗后全身症状好转。患者于2021年3月2日行肾穿刺活检术，病理诊断为：寡免疫复合物性新月体性肾小球肾炎(pauci-immune crescentic glomerulonephritis，PICGN)(图6)。复查免疫指标胞质型ANCA阴性，蛋白酶3-ANCA 3.9 U/ml；9日后检查血液沉降17 mm/h，超敏C反应蛋白2.94 mg/L。

目的:探讨螺环哌嗪盐化合物DXL-A-24对肠易激综合征(irritable bowel syndrome,IBS)大鼠内脏高敏感性和肠道菌群的影响.方法:采用母婴分离联合束缚应激制备IBS大鼠模型,造模成功大鼠随机分为模型组、利那洛肽组(0.022 mg· kg-1)、螺环哌嗪盐化合物DXL-A-24低、中、高剂量组(2,6,12mg·kg-1),每组14只,同时设正常组,连续灌胃28 d.采用腹壁回撤反射评估大鼠内脏敏感性,ELISA法检测结肠组织肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、D-乳酸(D-lac-tate,D-LA)和二胺氧化酶(diamine oxidase,DAO)含量,免疫组化法检测结肠组织P物质(substance P,SP)和降钙素基因肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP)的表达,16S rRNA基因测序分析肠道菌群的变化.结果:与正常组相比,模型组大鼠毛发稀疏发黄,攻击性强,肛周有粪便污染,内脏敏感性明显升高(P＜0.05).与模型组相比,各给药组大鼠被毛发黄、竖毛、撕咬表现有所缓解,内脏敏感性显著降低,结肠组织TNF-α、D-LA、SP、CGRP的表达显著降低(P＜0.05),肠道有益菌增加,有害菌减少.结论:DXL-A-24改善IBS大鼠内脏高敏感性和肠道屏障损伤,其机制可能与改善肠道菌群,降低SP、CGRP和TNF-α的表达有关.

目的:复制围绝经期大鼠动物模型,为围绝经期的实验研究奠定基础.方法:选取3月龄雌性未孕SD大鼠60只,分为假手术组和去势组;假手术组仅切除卵巢周围少量脂肪组织,去势组均切除右侧卵巢,去势1组、2组分别保留左侧卵巢体积约50％、20％,去势3组双侧卵巢全切,每组各15只;术后第7天行阴道脱落细胞涂片检查脱落细胞中角化细胞指数(CI),第21天取腹主动脉血检测血清雌二醇(E2)和卵泡刺激素(FFSH)水平,并取各组子宫组织观察病理变化.结果:假手术组、去势1、2、3组大鼠阴道涂片角化细胞CI分别为＞50％、＜50％、＜30％和0,与假手术组相比,各去势组大鼠血清E2含量显著降低,血清FSH的含量显著升高(P＜0.01),提示各去势组造模成功;去势1组E2水平最高,去势2组次之,去势3组最低(P＜0.01);去势3组FSH水平最高,去势2组次之,去势3组最低(P＜0.01);子宫组织形态学显示,与假手术组相比,各去势组大鼠子宫内膜上皮呈不同程度萎缩变薄,间质、腺体稀疏,血管少,其中以去势3组大鼠子宫萎缩最明显.结论:采取手术去势方法成功复制了围绝经期综合征渐衰大鼠动物模型,可大致模拟人类卵巢功能渐衰的过程.

目的:观察香砂六君子汤对脾胃虚弱型慢性萎缩性胃炎大鼠胃窦组织病理改变、白细胞介素1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)含量和核因子-κB p65(NF-κB p65)基因及蛋白表达水平的影响.方法:SPF级Wistar大鼠54只,雌雄备半,分为空白组(n=8)和模型组,采用综合法成功复制脾胃虚弱型慢性萎缩性胃炎动物模型,造模成功后将大鼠按随机数字表法分为模型组、香砂六君子汤(24、12、6 g/kg)剂量组和维酶素组(0.3g/kg),每组8只;其中空白组、模型组大鼠每日按10 ml/kg体积给予蒸馏水灌胃,其余各组每日分别给予24、12、6 g/kg香砂六君子汤药剂灌胃;阳性组每日给予0.3 g/kg维酶素灌胃,连续治疗120 d后观察各组大鼠一般生存状况、平均每日摄食量和平均每日体重增加量以及胃窦组织病理变化的基础上,采用ELISA法分别对各组大鼠胃黏膜组织IL-1 β、TNF-α含量进行检测,采用qPCR测定胃组织IL-1β、TNF-α和NF-κB p65基因,采用Western-blot法检测NF-κB p65蛋白表达.结果:与空白组比较,模型组大鼠一般生存状况较差,平均每日摄食量和平均每日体重增加量明显降低,HE染色镜下胃黏膜明显变薄,甚至可见胃黏膜全层萎缩,腺体排列稀疏而紊乱,可见显著肠化病理改变;胃组织促炎因子IL-1β、TNF-α mRNA和含量显著升高,NF-κB p65 mRNA和蛋白表达水平显著升高;与模型组比较,香砂六君子汤24g/kg剂量组大鼠一般生存状况、平均每日摄食量和平均每日体重增加量显著增加,胃窦黏膜组织萎缩变薄及肠化等病理变化显著改善,胃组织IL-1β、TNF-αmRNA和含量显著降低,NF-κB p65 mRNA和蛋白表达水平显著降低,各治疗组中以香砂六君子汤24g/kg剂量组作用显著.结论:香砂六君子汤可通过下调NF-κB p65基因和蛋白表达,抑制促炎因子IL-1β、TNF-α异常分泌而发挥保护胃黏膜的作用.

目的观察香砂六君子汤对脾胃虚弱型慢性萎缩性胃炎(CAG)大鼠胃黏膜组织病理改变、核因子-κB (NF-κB) p65活化水平及其介导的炎性因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-1β、IL-8和IL-12表达的影响,探讨其作用机制.方法 实验大鼠按随机数字表法分为空白组和造模组,采用综合法制作脾胃虚弱型CAG大鼠模型,将成模大鼠随机分为模型组、阳性对照组和香砂六君子汤高、中、低剂量组.空白组和模型组予10mL/ (kg·d)蒸馏水灌胃,香砂六君子汤高、中、低剂量组分别予24、12、6 g/(kg·d)香砂六君子汤药液灌胃,阳性对照组予0.3 g/(kg·d)维酶素药液灌胃,给药120 d后检测大鼠胃黏膜TNF-α、IL-1β、IL-8和IL-12含量,实时荧光定量PCR检测大鼠胃黏膜组织NF-κB p65及下游炎性因子TNF-α、IL-1p、IL-8、IL-12基因表达,Western blot检测NF-κB p65蛋白表达.结果 与空白组比较,模型组大鼠一般生存状况较差,病理显示胃黏膜明显变薄,腺体萎缩、排列稀疏而紊乱;胃黏膜组织NF-κB p65 mRNA和蛋白表达显著升高(P＜0.01),促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-8和IL-12含量及mRNA表达显著升高(P＜0.05,P＜0.01);与模型组比较,香砂六君子汤高剂量组大鼠一般生存状况显著改善,胃黏膜萎缩变薄等病理显著改善,胃黏膜组织NF-κB p65 mRNA和蛋白表达显著降低(P＜0.05,P＜0.01),TNF-α、IL-1β、IL-8和IL-12含量及mRNA表达显著降低(P＜0.05).结论 香砂六君子汤可能通过下调NF-κB p65基因和蛋白表达,抑制促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-8和IL-12异常分泌而发挥保护胃黏膜的作用.

医学核磁共振图像重构技术是核磁共振成像领域的关键技术之一.压缩感知理论指出利用核磁共振图像的稀疏性能够从高度欠采样的观测值中精确重构图像.如何利用图像的稀疏性先验以及更多的先验知识来提高重构质量成为核磁共振成像的一个关键问题.本文根据综合稀疏模型和稀疏变换模型的相互补充作用,利用核磁共振图像在这两种模型下的稀疏性先验,将结合了综合稀疏模型与稀疏变换模型的双稀疏模型应用于压缩感知核磁共振图像的重构系统,提出了一种融合双字典学习的自适应图像重构模型.本文充分利用了图像在自适应综合字典学习和自适应变换字典学习下的两种稀疏先验知识,使用交替迭代最小化法对提出的模型进行分阶段求解,求解过程中引入了综合K-奇异值分解(K-SVD)算法和变换K-SVD算法.通过实验验证,与目前较好的核磁共振图像重构模型对比,本文提出模型的图像重构效果更好、收敛速度更快,且具有更好的鲁棒性.

目的:观察肠激安方对腹泻型肠易激综合征(IBS-D)大鼠肠道通透性的影响,探讨肠激安方治疗IBS-D的作用机制.方法:SD雄性乳鼠,随机分为5组,分别为正常组,模型组,匹维溴铵组(0.018 g·kg-1),肠激安高、低剂量组(33.48,16.74 g·kg-1),除正常组外,均采用“母婴分离+醋酸刺激+束缚应激”三因素结合的方法建立IBS-D模型.给药后,采用透射电镜观察大鼠肠黏膜超微结构;酶联免疫吸附测定(ELISA)法检测大鼠血浆D-乳酸水平;蛋白免疫印迹法(Western blot)检测大鼠结肠紧密连接蛋白闭锁蛋白(Occludin),闭合蛋白-1(Claudin-1)的表达;实时荧光定量聚合酶链式反应(Real-time PCR)检测Occludin,Claudin-1,紧密连接蛋白-1(ZO-1) mRNA表达.结果:与正常组比较,IBS-D模型组大鼠肠黏膜上皮细胞损伤,微绒毛排列较稀疏,紧密连接间隙增宽,有的不甚明显;血浆D-乳酸水平明显升高(P＜0.05),结肠中Occludin,Claudin-1 mRNA及蛋白表达降低(P＜0.05),ZO-1 mRNA表达降低(P＜0.05).药物治疗后,与模型组比较,各给药组大鼠肠黏膜细胞损伤修复;匹维溴铵组、肠激安方高剂量组血浆D-乳酸水平明显降低(P＜0.05),肠激安方低剂量组血浆D-乳酸水平有降低趋势,但不具有统计学差异.各给药组大鼠结肠中Occludin,Claudin-1 mRNA及蛋白表达水平,ZO-1 mRNA表达水平升高(P＜0.05).结论:肠激安方对IBS-D的治疗作用可能是改善肠道通透性实现的.

[目的]查阅已有的心肾综合征大鼠模型文献报道,将"5/6肾切除术制备心肾综合征大鼠模型"方法适当改进,评价其方案造模效果,探讨简捷高效的心肾综合征造模方法.[方法]将20只雄性SD大鼠随机分为两组,即空白组与手术组,空白组大鼠不做处理,手术组大鼠均按"两次手术法"行5/6肾切除,手术1周后连续2 d(间隔24 h)皮下注射异丙肾上腺素(2.5、1.5 mg/kg)制备心肾综合征模型.分别检测两组大鼠造模后的血肌酐(Cr)、血尿素氮(BUN)、脑钠肽(BNP)水平,比较造模前、造模后、造模6周大鼠体质量,并在造模6周后处杀两组大鼠,称取心脏质量,计算心脏质量指数(心脏质量/大鼠体质量),观察两组大鼠心、肾病理组织变化.[结果]大鼠经5/6肾切除联合异丙肾皮下注射方法造模后,空白组与手术组BNP、Cr水平差异有统计学意义(P<0.05),手术组大鼠活动后喘息明显、耳廓苍白、被毛稀疏干枯且生长缓慢,体质量较空白组明显降低(P<0.05),心、肾组织病理均较空白组有明显改变.[结论]5/6肾切除联合ISO皮下注射制备心肾综合征大鼠模型方法有效,是一种简捷高效的心肾综合征造模方法,可以为心肾综合征动物实验提供模型基础.但该法由于不完全模拟慢性肾功能衰竭导致心力衰竭的自然病程,可能不适用于研究该病早期发展变化规律,而对于心肾综合征的药物治疗评价及机制研究较为合适.

由于儿童处于生长发育过程中,不同年龄儿童对药物的处置能力不同,药物的疗效和安全性也与成人有所不同.一般来说,对于特定年龄段儿童的用药,应有相应儿科人群的临床试验数据予以支持.然而,相比于成人,儿童临床试验存在伦理限制、受试者入组困难等诸多挑战,导致儿童用药往往是未被药监部门正式批准的应用.目前,国际上的先进经验是将建模与仿真应用于临床试验,在药物临床使用前进行前瞻性研究,预测不同年龄儿童的最佳剂量方案.尤其是在根据最优设计理论确定临床试验最佳样本量、采用建模所得先验信息确定最适采样时间点、利用贝叶斯原理处理稀疏数据等方面,国际上已有成功案例.本文通过查阅国内外有关建模与仿真的儿童临床试验文献进行综合分析,概述建模与仿真在儿童临床试验中的作用.

目的:采用影像遗传学研究方法探索精神分裂症的影像遗传学特征.方法:在传统稀疏回归模型的基础上,改进了其在不同范数条件下进行变量选择的能力,形成一种基于稀疏表示变量选择算法,并将该算法应用于208个受试者的41236个功能磁共振成像数据和722177个单核苷酸多态性数据的综合分析.通过对两类数据施加不同的权重因子,并使用不同的Lp(p=0、0.5、1)范数分别对模型进行求解,筛选出两类数据在不同条件下的显著特征.结果:基因DAOA和HTR2A在3种范数下均被筛选出.此外,在影像学数据方面,发现中央前回、枕上回、顶下缘角回、角回、内侧和旁扣带脑回、后扣带回脑区与精神分裂症相关,此发现与先前精神分裂症的临床医学研究结果一致.结论:基于稀疏表示变量选择方法应用于影像遗传学数据分析是一个有效可行的途径,为今后精神分裂症的影像遗传学研究提供了一种新的研究思路.