目的:探究葡萄糖激酶基因（GCK）及肝细胞核因子1α基因（HNF-1α）同时突变致青少年的成人起病型糖尿病（MODY）的临床和遗传学特点。方法:对北京协和医院2017年9月诊断的一例MODY患者及其家系的临床特征、实验室资料进行分析；对家系成员进行MODY相关致病基因检测。结果:该家系的5名成员检测到GCK基因（NM_000162）c.686C>T（p.Thr229Met）杂合突变。其中3名成员同时检测到HNF-1α基因（NM_001306179）c.1531C>G（p.Gln511Glu）杂合突变。结论:MODY混合家系GCK及HNF-1α基因突变导致同一家系出现不同的MODY类型。诊断时需考虑混合家系的可能性，以准确诊断。

目的:采用生物信息学方法筛选和分析原发性肝细胞癌组织和癌旁组织差异表达基因（DEGs），探索原发性肝细胞癌发生和预后的分子机制。方法:通过GEO数据库收集了GSE76427数据集，采用GEO2R在线分析鉴定了DEGs。利用GO和KEGG数据库对DEGs进行富集和功能注释。基于STRING数据库和Cytoscape软件构建蛋白质互相作用网络分析肝细胞癌发病关键基因。通过GEPIA数据库对这些关键基因进行生存曲线的分析。结果:共筛选出74个肝细胞癌DEGs，包括3个上调基因和71个下调基因。GO富集分析结果显示，下调的DEGs主要参与细胞对镉离子和锌离子的反应、生长负调节、异源代谢过程和激素介导的信号通路。KEGG通路富集分析结果显示，下调的DEGs通路主要涉及视黄醇代谢、化学致癌作用、药物代谢-细胞色素P450、细胞色素P450对异生物素的代谢、色氨酸代谢及咖啡因代谢等。蛋白质互相作用网络筛选出10个下调的核心基因：MT1G、MT1F、MT1X、MT1E、MT1H、胰岛素样生长因子1、FOS、CXCL12、EGR1、BGN，其中胰岛素样生长因子1与原发性肝细胞癌的预后有关。结论:通过对肝细胞癌芯片数据的生物信息学分析结果显示10个关键基因可能对原发性肝细胞癌的发生和发展起关键作用。胰岛素样生长因子1与原发性肝细胞癌的预后有关。

报道1例在天津医科大学朱宪彝纪念医院就诊的肝细胞核因子1A-青少年起病的成人型糖尿病（ HNF1A-MODY）患者，同时该患者的特点在于同时存在较强的2型糖尿病遗传背景。患者为31岁女性，于少年时期被诊断为特发性1型糖尿病，曾尝试多种降糖方案，血糖控制不理想，至我院就诊后，行基因检测被明确诊断为 HNF1A-MODY，突变位点为 HNF1A c.C787T（p.R263C），磺脲类药物治疗效果不佳，最终降糖方案为司美格鲁肽0.5~1.0 mg（1次/周），德谷门冬双胰岛素早餐前4~6 U皮下注射、达格列净5 mg（1次/d），患者目前血糖控制理想，糖化血红蛋白5.9%，空腹血糖4.5 mmol/L、餐后血糖6~8 mmol/L。

患者男，58岁，2022年2月因“无明显诱因出现右上腹反复绞痛4 d”来本院治疗。既往有肝吸虫及胆囊炎病史十余年。实验室检查：AFP 1 599 μg/L，PIVKA-Ⅱ 27 mAU/L。上腹部增强CT：肝右后叶下段混杂密度占位，不排除肝细胞癌（图1）；右后叶上段类圆形稍低密度灶，不排除转移瘤（图2）。胸部CT：右肺下叶实性结节，大小约3 mm。初步评估患者Child-Pugh评分A级，无绝对手术禁忌，患者接受了右半肝切除术+胆囊切除术。术后病理：被切除的肝脏组织包含2个结节，其中较大者体积为11 cm×10 cm×3.5 cm，质软，另一较小结节大小为1 cm×0.9 cm×0.5 cm，质地较韧。大结节免疫组织化学染色肿瘤细胞突触素（Syn）及CD56阳性，嗜铬粒蛋白A（CgA）及AFP等阴性，核增殖抗原（Ki-67）指数>80％，考虑该肿物性质符合神经内分泌癌，甲状腺转录因子-1阳性表明该肿瘤由肺转移的可能性不大，根据影像学表现及术中所见考虑为肝神经内分泌癌（PHNET）（图3）。小结节HE染色可见癌组织呈腺样分布（图4），免疫组织化学染色CK7表达阳性，符合胆管癌表现。行基因检测，大结节检测到TP53基因变异，小结节检测到CDKN2A基因发生移码突变。患者出院25 d后返院复查，AFP水平明显下降（6.3 μg/L），PIVKA-Ⅱ 20.6 mAU/L，AST、ALT、胆红素等指标均正常。复查上腹部CT及MRI未见明显复发。由于患者同时存在PHNET和胆管癌，笔者采用静脉输注依托泊苷0.3 g+顺铂120 mg，同时口服索凡替尼300 mg。依托泊苷分3 d完成，每天通过静脉输注0.1 g，第一次疗程因患者无法耐受，第2天及第3天未输依托泊苷。后患者每隔1个月返院行化疗，实验室检查及影像学检查均未见明显复发。至2022年9月患者返院复查，上腹CT示术区类圆形稍低密度灶，考虑复发（图5），行CT引导下肝脏活组织检查病理示大细胞神经内分泌癌，CK19（+）、CgA（-）、Ki-67>90％，CD56仍呈阳性。住院期间行CT引导下肝脏肿物射频消融术。1个月后患者返院复查，行PET/CT示右侧心膈角及腹腔内可见肿大淋巴结及转移灶（图6），肝右叶消融病灶边缘代谢稍活跃，综合考虑后行射频消融及卡瑞利珠单抗200 mg免疫治疗。2023年2月患者因上腹胀痛不适行CT平扫，可见肝区一巨大肿块（图7），行经肝动脉化疗栓塞术，术中灌注重组人5型腺病毒1 ml+雷替曲塞2 ml+洛铂30 mg，同时继续静脉滴注卡瑞利珠行免疫治疗及加用白蛋白-紫杉醇200 mg，每3~4周1次。1个月后患者返院复查，CT见肿物无明显缩小，经与肿瘤科医师讨论后决定加用口服安罗替尼12 mg，每日1次。2023年5月患者返院复查，CT图像上可见肿瘤明显缩小（图8），且综合治疗期间无明显不适，上腹胀痛症状明显缓解，考虑肿瘤对综合治疗方案敏感，继续规律接受免疫治疗。患者最后1次复查是在2023年6月，实验室检查结果显示AFP 10.4 μg/L，PIVKA-Ⅱ 34.02 mAU/ml，针对先前右肝可疑复发灶行CT引导下射频消融术，1 d后行肝动脉化疗栓塞术，无不适后出院。

报道1例肝细胞核因子1A（ HNF1A）基因杂合变异所致的青少年起病的成人型糖尿病（MODY）3型患者的诊疗经过。患者以“发现血糖升高1年”为主诉入院，通过临床资料分析和基因检测，在 HNF1A基因上发现1个杂合移码插入变异c.872dupC：p.Gly292fs，符合MODY3型基因突变的致病特点。患者于40岁被确诊为MODY3，与MODY常见诊断年龄不同。该文结合患者诊疗过程探讨MODY临床特征、诊治要点，以期提高临床对该疾病的认识。

目的:探讨脑和肌肉芳香烃受体核转运样蛋白1（brain and muscle ARNT-like protein 1，BMAL1）在大鼠牙周炎诱导肝损伤模型中的作用。方法:根据随机数字表法将12只Wistar雄性大鼠随机分为对照组和牙周炎组，每组6只。对照组大鼠不做处理。牙周炎组大鼠通过结扎双侧上颌第一磨牙颈部建立牙周炎模型。建模8周后检测两组大鼠牙周临床指标并处死。显微CT（micro-CT）扫描大鼠上颌骨并分析牙槽骨吸收情况。HE及油红O染色分析两组大鼠牙周组织和肝组织的病理变化。生化试剂盒检测血清中谷草转氨酶（glutamic-oxaloacetic transaminase，GOT）、谷丙转氨酶（glutamic-pyruvic transaminase，GPT）、总胆固醇（total cholesterol，TC）和甘油三酯（triglyceride，TG）等肝功能相关指标。实时荧光定量PCR（real time fluorescent quantitative-PCR，qRT-PCR）、免疫组化和蛋白质印迹法检测肝组织中BMAL1、核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）基因及蛋白的表达水平。原位末端转移酶标记（terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated dUTP-biotin nick end labeling，TUNEL）试剂盒染色法检测肝组织中的细胞凋亡。结果:上颌第一磨牙HE染色和micro-CT结果显示，牙周炎组大鼠牙槽骨吸收明显。肝组织病理学结果显示，与对照组相比，牙周炎组肝组织内炎症细胞浸润、肝索结构紊乱且肝细胞中可见大量脂滴形成。大鼠血清生化检测结果显示，牙周炎组大鼠血清中GOT［（62.77±2.59）U/L］、GPT［（47.54±1.04）U/L］、TC［（3.19±0.23）mmol/L］和TG［（1.11±0.09）mmol/L］均较对照组GOT［（38.66±2.47）U/L］、GPT［（31.48±1.57）U/L］、TC［（1.60±0.05）mmol/L］和TG［（0.61±0.09）mmol/L］含量显著升高（ P=0.003， P=0.001， P=0.002， P=0.038）。qRT-PCR结果显示，牙周炎组大鼠肝组织中BMAL1 mRNA的表达［（0.60±0.04）%］较对照组［（1.01±0.07）%］显著下调（ t=4.80， P=0.009），NF-κB、TNF-α mRNA的表达［（1.62±0.12）%、（2.69±0.16）%］均较对照组［（1.00±0.03）%、（1.03±0.16）%］显著上调（ P=0.008， P=0.002）。免疫组化结果显示：牙周炎组大鼠肝组织中BMAL1蛋白表达（平均光密度值）（11.58±2.15）较对照组（22.66±1.67）显著下调（ P=0.015），而NF-κB、TNF-α表达（31.77±2.69、24.31±2.32）均较对照组（19.40±1.82、11.92±0.94）显著上调（ P=0.019， P=0.008）。蛋白质印迹法结果显示：牙周炎组大鼠肝组织中BMAL1蛋白表达［（0.63±0.10）%］较对照组［（1.00±0.06）%］显著下调（ t=3.19， P=0.033），NF-κB、TNF-α表达［（1.61±0.12）%、（2.82±0.23）%］均较对照组［（1.00±0.12）%、（1.00±0.11）%］显著上调（ P=0.022， P=0.002）。TUNEL染色结果显示牙周炎组大鼠肝组织中凋亡细胞较对照组增多。 结论:牙周炎可能通过下调大鼠肝组织中BMAL1的表达激活NF-κB信号分子，引起大鼠肝脏组织中炎症水平和凋亡水平升高，最终诱导肝损伤。

目的:建立外周血单个核细胞诱导肝细胞样细胞的方法，初步探讨其在对乙酰氨基酚（APAP）作用下的细胞损伤反应。方法:流式细胞术和免疫荧光法检测外周血分离的单个核细胞表面标志CD45；针对诱导的肝细胞样细胞，倒置显微镜观察细胞形态，实时荧光定量PCR（RT-PCR）检测肝细胞特异性基因细胞色素P450（CYP）1A2、CYP3A4、CYP2C9、白蛋白（ALB）、甲胎蛋白（AFP）、肝细胞核因子（HNF）4α mRNA的表达水平；免疫荧光法检测肝细胞标志物AFP、HNF4α、ALB在细胞中蛋白的表达水平；生化分析仪检测肝细胞特有的AFP、ALB、尿素的分泌功能；荧光素酶化学发光法检测肝细胞关键药物代谢酶CYP3A4酶活性；肝损伤药物APAP作用肝细胞样细胞后，比色测定法检测肝细胞损伤指标丙氨酸转氨酶（ALT）。采用 t检验与秩和检验比较数据间的统计学差异。 结果:外周血分离的单个核细胞表面标志CD45表达阳性率约98%，诱导第15天细胞形态出现肝细胞样变化；与分离的单个核细胞相比，CYP1A2、CYP3A4 、CYP2C9、ALB、AFP、HNF4α mRNA明显升高，AFP、ALB，HNF4α蛋白表达水平均升高，AFP、ALB、尿素的分泌功能增强；与原代肝细胞相比CYP1A2、CYP2C9、AFP、HNF4α mRNA、CYP3A4 mRNA无降低，ALB mRNA较低，AFP、ALB、HNF4α蛋白在细胞中的表达水平无降低，AFP、ALB、尿素的分泌功能无降低。此外肝细胞样细胞产生了与原代肝细胞相似的CYP3A4酶活性;APAP孵育较不含APAP孵育的肝细胞样细胞会释放更多的ALT；在APAP作用下肝细胞样细胞相比分离的单个核细胞ALT释放增加。结论:外周血单个核细胞能诱导为具有肝细胞部分特性的肝细胞样细胞，通过诱导具有了肝细胞关键药物代谢酶CYP3A4活性，肝损伤药物APAP作用下，肝细胞样细胞初步体现了肝细胞损伤时ALT分泌的特征。

目的:探讨白细胞介素-12（IL-12）对干燥综合征（SS）小鼠肝脏的损伤作用及其机制。方法:选取12周龄C57BL/6小鼠、非肥胖型糖尿病（NOD）SS模型小鼠、IL-12基因敲除NOD小鼠各5只，分别纳入正常对照组、SS模型组和IL-12 KO NOD组。各组小鼠取外周静脉血分离提取外周血单个核细胞（PBMC）和血清，处死小鼠解剖获取颌下腺组织和肝脏组织。（1）取正常对照组和SS模型组小鼠肝脏组织制备石蜡切片，HE染色观察肝脏肝小叶结构，MASSON染色观察肝脏纤维化情况。（2）取正常对照组和SS模型组小鼠肝脏组织、颌下腺组织的石蜡切片免疫组织化学染色观察比较IL-12阳性细胞光密度（OD）值的改变。（3）采用实时荧光定量聚合酶链反应（qRT-PCR）检测正常对照组、SS模型组小鼠PBMC和肝脏组织IL-12 mRNA的相对表达量，以及正常对照组、SS模型组、IL-12 KO NOD模型组小鼠肝脏组织纤维连接蛋白（FN）、转化生长因子-β（TGF-β）、Ⅰ型胶原（Col1）mRNA的相对表达量。（4）取正常对照组、SS模型组、IL-12 KO NOD模型组小鼠外周血血清和肝脏组织，酶联免疫吸附试验（ELISA）检测铁死亡相关蛋白谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）、溶质载体家族7成员11（SLC7A11）、转铁蛋白（TRF）、转铁蛋白受体（TFR）蛋白的表达情况。结果:（1）HE染色可见正常对照组小鼠肝小叶结构基本正常，而SS模型组小鼠肝脏的肝小叶、肝索结构紊乱，肝细胞胞浆内有空泡出现。MASSON染色可见SS模型组小鼠肝脏组织中见弥漫不规则的染为蓝色的胶原纤维，正常对照组小鼠肝组织中染为蓝色的胶原纤维则少见。（2）正常对照组小鼠颌下腺和肝脏IL-12阳性细胞OD值分别为0.08±0.01、0.03±0.01，高于SS模型组的8.74±0.78、2.58±0.07，差异均有统计学意义（ t=24.82、80.64， P值均<0.001）。（3）正常对照组小鼠肝脏组织及PBMC中IL-12 mRNA表达分别为1.07±0.15、1.03±0.14，均低于SS模型组的3.00±0.50、3.01±0.57，差异均有统计学意义（ t=8.27、7.54， P值均<0.001）。与正常对照组比，SS模型组FN、TGF-β mRNA的相对表达量均增高，差异均有统计学意义（ P值均<0.001）；与SS模型组比较，IL-12 KO NOD组FN、TGF-β mRNA的相对表达量均降低，差异均有统计学意义（ P值均<0.05）；3组间Col1 mRNA的相对表达量差异无统计学意义（ P=0.243）。（4）与正常对照组比较，SS模型组血清和肝脏组织中SLC7A11、GPX4、TRF蛋白相对表达量均明显降低，TFR蛋白相对表达量均增高，差异均有统计学意义（ P值均<0.05）。与SS模型组比较，IL-12 KO NOD组血清和肝脏组织中SLC7A11、GPX4、TRF的相对表达量均增加，血清TFR蛋白的相对表达量降低，差异均有统计学意义（ P值均<0.05）；而肝脏组织中TFR蛋白的相对表达量差异无统计学意义（ P>0.05）。 结论:IL-12表达增高对SS小鼠肝脏组织的损伤起到了促进作用，其机制可能与增高的IL-12诱导肝脏细胞铁死亡有关。

青少年的成年起病型糖尿病(maturity-onset diabetes of the young, MODY)是一种异质性的单基因糖尿病，其中MODY1、MODY2和MODY3是常见的MODY亚型。近年来胰升糖素样肽1受体激动剂(GLP-1RA)、二肽基肽酶4抑制剂(DPP-4i)、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)与葡萄糖激酶激动剂(GKA)等新型降糖药物在治疗糖尿病方面取得了良好的进展，本文结合目前最新的基础及临床证据，对上述三种MODY的发病机制、临床特征、关于新型降糖药物的诊疗进展作一综述，旨在为MODY的诊疗开拓更为安全有效的新方法。

本研究从1例儿童糖尿病患者入手，详细收集临床资料和追溯糖尿病家族史，临床诊断为青少年的成人起病型糖尿病。提取患者及其一级家属外周血白细胞基因组DNA，扩增目标基因并测序，发现先证者和其父的肝细胞核因子1α基因第4外显子发生核苷酸错义突变(c.779C>T)，明确其青少年的成人起病型糖尿病3型的诊断。在1年的随访过程中，先证者应用格列奈类药物治疗后血糖达标，其父调整方案为长效磺脲类促泌剂后血糖明显改善。