目的:对孕早、中期孕妇进行脆性X智力低下1(fragile X mental retardation 1，FMR1)基因筛查，为携带高风险CGG重复数者提供产前诊断。方法:采集2316名12～21 +6周的孕妇的外周血样，提取基因组DNA，用荧光PCR-毛细管电泳法检测FMR1的CGG重复次数。对3例携带前突变者提供遗传咨询及产前诊断。 结果:FMR1基因CGG重复数中间型携带率为1/178，前突变携带率为1/772，未发现全突变患者或携带者。CGG重复最大频率等位基因为29次，占比49.29%，其次为30次(28.56%)、36次(8.83%)。病例1孕12 +5周绒毛染色体检查示胎儿核型为45，X，FMR1基因CGG重复数为前突变，经遗传咨询后引产。其父母的重复数分别为70/-次、29/30次。病例2于孕20周行羊膜腔穿刺，胎儿FMR1基因CGG重复数为29/-次，染色体核型及染色体拷贝数变异检测均未见异常，选择继续妊娠。病例3经遗传咨询后拒绝产前诊断，足月顺产一女婴，出生体重2440 g，随访未见明显异常。 结论:孕妇应在早、中期进行FMR1基因筛查，携带高风险CGG重复数者应进行产前诊断、遗传咨询和家系筛查。

目的:分析不良孕产史女性中脆性X智力低下1基因( FMR1)突变的携带率，并为携带者提供产前诊断。 方法:收集819例具有不良孕产史女性的外周血样本，应用三联重复引物-聚合酶链反应(triplet repeat primed PCR，TP-PCR)技术结合毛细管电泳检测 FMR1基因的三核苷酸重复数(CGG)n，分析 FMR1基因突变的携带率，并为携带者提供产前诊断。 结果:在819例样本中共检出灰区重复携带者9人，前突变携带者10人， FMR1突变的总体携带率为1/43。对6例携带者的7次妊娠提供了产前诊断，检出前突变女性胎儿1例，全突变男性胎儿1例。 结论:对具有不良孕产史的女性进行 FMR1基因(CGG)n重复筛查，有助于为灰区和前突变携带者提供遗传咨询和生育指导，有效减少脆性X综合征患儿的出生。

目的:通过回顾性分析，探讨有脆性X综合征(fragile X syndrome，FXS)筛查指征的孕妇和智力低下男性群体中 FMR1基因(CGG)n重复序列多态性分布规律，为FXS突变携带者提供产前诊断和遗传咨询。 方法:收集具有FXS筛查指征的孕妇(271例)和有智力低下表现的男性(29例)的外周血样本，采用PCR结合毛细管电泳法检测 FMR1基因(CGG)n重复序列的扩增情况，分析重复序列的重复数分布、 FMR1基因突变携带率，且为 FMR1基因突变携带者提供产前诊断和遗传咨询。 结果:271例具有FXS筛查指征的孕妇中检测到最大频率CGG重复基因型为30(128例)，占样本X染色体总数比例为23.62%；29例智力低下男性群体检测到最大频率CGG重复基因型为32(5例)，占样本X染色体总数比例为17.24%。在271例具有FXS筛查指征的孕妇中 FMR1基因灰区重复的携带率为1.11%(3/271)，前突变携带率为0.37%(1/271)，且该前突变携带者为前突变与全突变嵌合携带者；在29例智力低下男性群体中 FMR1基因有2例全突变携带者，全突变的携带率为6.89%(2/29)。根据受检者 FMR1基因突变情况筛查结果，对3个 FMR1基因突变携带者家系随访并追踪，3个家系均进行了产前诊断，并接受了相关遗传咨询和生育指导。 结论:采用PCR结合毛细管电泳法在具有FXS筛查指征的孕妇和智力低下的男性中进行 FMR1基因(CGG)n重复筛查，有助于为该基因突变灰区携带者和前突变携带者进行遗传咨询和产前诊断提供理论依据，有效减少FXS患儿的出生。

脆性X相关震颤/共济失调综合征（FXTAS）是一种罕见的神经退行性疾病，与脆性X智力低下1基因前突变相关。该文报道了1例69岁FXTAS的男性患者，临床表现为渐进性意向性震颤及共济失调，影像学上小脑中脚可见对称性异常信号，基因检测证实为FXTAS。

目的:观察脆弱拟杆菌BF839干预对脆性X智力低下基因1( Fmr1)敲除( Fmr1 KO)小鼠学习记忆能力及社交新奇偏好能力的影响。 方法:将3周龄30只FVB系 Fmr1 KO小鼠按随机数字表法分为 Fmr1 KO组( n=15)和 Fmr1 KO+BF839组( n=15)， Fmr1 KO组小鼠每天自由饮用高压灭菌自来水， Fmr1 KO+BF839组小鼠每天饮用BF839菌液(10 mL/d)。另取11只每天自由饮用高压灭菌自来水的野生型(WT)小鼠作为对照(WT组)。干预4周后，采用Morris水迷宫实验观察各组小鼠间逃避潜伏期、穿越原平台次数的差异，采用三箱社交实验观察各组小鼠间与陌生小鼠接触次数、接触时间的差异。 结果:Fmr1 KO组小鼠第4天的逃避潜伏期[(46.06±10.29) s]明显高于WT组[(33.39±12.02) s]， Fmr1 KO+BF839组小鼠第4天的逃避潜伏期[(28.39±9.07) s]明显低于 Fmr1 KO组，差异均有统计学意义( P<0.05)； Fmr1 KO+BF839组小鼠第4天的逃避潜伏期略低于WT组，差异无统计学意义( P>0.05)。 Fmr1 KO组小鼠穿越原平台次数[0.00(0.00，1.00)次]略低于WT组[1.00(0.00，1.00)次]，差异无统计学意义( P>0.05)； Fmr1 KO+BF839组小鼠穿越原平台次数[1.50(1.00，2.00)次]明显高于 Fmr1 KO组及WT组，差异均有统计学意义( P<0.05)。 Fmr1 KO组小鼠与陌生小鼠的接触次数[5.50(0.50，12.75)次]少于WT组[7.00(4.00，17.00)次]，但差异无统计学意义( P>0.05)； Fmr1 KO+BF839组小鼠与陌生小鼠的接触次数[23.00(16.00，36.00)次]明显多于 Fmr1 KO组及WT组，差异均有统计学意义( P<0.05)。 Fmr1 KO组小鼠与陌生小鼠的接触时间[9.50(0.50，41.95) s]明显少于WT组[142.00(65.00，171.60) s]，差异有统计学意义( P<0.05)； Fmr1 KO+BF839组小鼠与陌生小鼠的接触时间[69.60(50.40，98.40) s]明显多于Fmr1 KO组，差异有统计学意义( P<0.05)； Fmr1 KO+BF839组小鼠与陌生小鼠的接触时间少于WT组，但差异无统计学意义( P>0.05)。 结论:BF839早期干预能明显提高 Fmr1 KO小鼠的学习记忆能力及社交新奇偏好能力，甚至使 Fmr1 KO小鼠恢复至正常水平，提示BF839有可能成为治疗脆性X综合征及孤独症的新工具。

目的:观察脆弱拟杆菌BF839能否改善脆性X智力低下基因1（Fmr1）敲除（Fmr1 KO）小鼠的焦虑和多动症状。方法:将30只FVB系Fmr1 KO小鼠（3周龄）按随机数字表法分为Fmr1 KO组（ n=15）和Fmr1 KO+BF839组（ n=15），Fmr1 KO组小鼠每天自由饮用高压灭菌自来水，Fmr1 KO+BF839组小鼠每天自由饮用BF839菌液（10 ml/d），另有11只野生型（WT）小鼠作为对照组（WT组），每天自由饮用高压灭菌自来水。干预4周后，采用旷场实验观察小鼠行动的总路程，以及在中央和周围的停留时间；采用高架十字迷宫实验观察各组小鼠进入开放臂和封闭臂的时间和次数，观察小鼠在不同环境下的焦虑和多动行为。 结果:在旷场实验中，Fmr1 KO+BF839组小鼠的总路程低于Fmr1 KO组小鼠，但两组均高于WT组小鼠[（8 613.57±1 379.13）cm比（9 852.19±1 994.97）cm比（4 335.07±1 332.97）cm，均 P<0.05]。Fmr1 KO+BF839组小鼠的中央停留时间高于Fmr1 KO组小鼠和WT组小鼠[30.60（22.20，38.50）s比12.60（5.60，27.10）s、7.40（5.40，14.20）s，均 P<0.05]，而Fmr1 KO组小鼠的中央停留时间与WT组差异无统计学意义（ P=0.396）。Fmr1 KO+BF839组小鼠的周边停留时间低于Fmr1 KO组小鼠[269.20（261.30，277.60）s比292.01（285.60，293.40）s， P<0.05]，而两组小鼠的周边停留时间均与WT组[279.50（263.40，288.90）s]差异无统计学意义（均 P>0.05）。在高架十字迷宫实验中，Fmr1 KO+BF839组小鼠的开放臂次数比例低于Fmr1 KO组小鼠[31.03（26.47，40.00）%比48.08（42.86，55.26）%， P=0.002]，而与WT组小鼠开放臂次数比例[22.00（18.00，40.00）%]差异无统计学意义（ P=1.000），但Fmr1 KO组小鼠开放臂次数比例却高于WT组（ P=0.001）。Fmr1 KO+BF839组小鼠的开放臂的时间比例低于Fmr1 KO组小鼠[24.24（12.16，38.82）%比48.62（34.85，70.77）%， P=0.020]，与WT组[11.00（3.00，34.00）%]差异无统计学意义（ P=0.953），而Fmr1 KO组小鼠的开放臂的时间比例高于WT组小鼠（ P=0.001）。Fmr1 KO+BF839组小鼠的进入臂总次数与Fmr1 KO组小鼠差异无统计学意义（ P=0.921），但两组均高于WT组小鼠[41.00（30.00，58.00）次、40.00（34.00，48.00）次比24.00（20.00，28.00）次，均 P<0.05]。 结论:对Fmr1 KO组小鼠早期使用BF839干预，能恢复小鼠在安全环境下的焦虑行为，以及压力下的正常焦虑反应（抗焦虑样行为），对安全环境下的多动行为也有轻度改善作用，提示BF839有潜力治疗脆性X综合征。

磷酸二酯酶(PDE)通过催化细胞内的环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)的水解参与调节神经元可塑性、突触发生、突触传递、记忆形成和认知功能等细胞生理过程及功能发挥.大量基础和临床研究证明PDE4抑制剂主要通过抑制cAMP水解、提高cAMP含量,增强其下游效应,从而改善中枢神经系统疾病的发生和发展.PDE4抑制剂可提高长时程增强效应、海马神经元cAMP反应元件结合蛋白(CREB)的磷酸化和记忆相关Arc基因的表达,从而改善认知和记忆障碍以及阿尔茨海默病样症状;通过减轻α-突触核蛋白诱导的细胞毒性,增加miR-124-3p对细胞活性的作用而抵抗帕金森病的发生发展;可激活cAMP/PKA/CREB通路,从而减弱神经炎症和氧化应激,增强神经可塑性,改善精神分裂症;通过抑制海马的晚期糖基化终末产物受体(RAGE)、Toll样受体4和NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3通路降低小胶质细胞激活和IL-1β产生,下调HMGB1/RAGE信号通路和抑制炎症因子,在抑郁症中发挥作用;通过减少小脑神经胶质细胞损伤,增加伤害性感受阈值,改善相互学习和记忆缺陷,从而在孤独症谱系障碍的治疗中发挥作用;通过调节cAMP含量影响脆性X智力低下蛋白表达,有望应用于脆性X染色体综合征治疗;促进少突胶质祖细胞分化并增强髓鞘形成而影响多发性硬化症治疗.PDE4与双向情感障碍也有关,可能作为治疗靶点之一.目前还有不少PDE4抑制剂处于中枢神经系统疾病的临床试验阶段.本文综述了PDE4抑制剂治疗中枢神经系统疾病的基础研究和临床试验进展,以期为中枢神经系统疾病的预防和治疗提供新的思路,为中枢神经系统药物的研发提供新策略.

脆性X综合征(FXS)是导致智力障碍和发育障碍的主要单基因病之一,呈X连锁不完全显性遗传.FXS的病因是FMR1基因内(CGG)n重复序列的不稳定扩展及其上游CpG岛的异常甲基化,进而导致脆性X智力低下蛋白(FMRP)减少或缺乏,FMRP的水平直接关系到临床表型的严重程度.临床表现和基因检测是诊断FXS的主要依据.然而,FMR1基因分子结构和遗传模式的特殊性使得FXS的分子诊断和遗传咨询面临挑战.因此,如何简便而准确地进行FMR1基因检测一直是临床关注的焦点.文章针对FXS遗传学诊断方法的研究进展进行综述,旨在促进FXS的规范诊断,为临床提供帮助.

脆性X综合征(fragile X syndrome,FXS)是FMR1基因CGG异常重复扩增导致的疾病.本文报告1对经基因检测诊断为FXS的兄弟,2例患者分别为15岁和14岁,均存在语言障碍、智力障碍、注意力缺陷障碍、孤独症谱系障碍和FXS特征性面容等临床表现,其中先证者伴有罕见的晚发性癫痫发作,经左乙拉西坦治疗效果良好,而其弟弟经反复随访未见脑电图异常.该对病例提示FXS临床表型具有多样性和异质性.

例1 孕妇32岁,孕2产1,2009年孕37周自然分娩1男婴,于2015年外院诊断为"自闭症".本次妊娠于中国医学科学院北京协和医院常规进行产前检查,2016年5月对患儿抽取外周血,以荧光PCR技术、毛细管电泳PCR技术检测脆性X智力低下基因(fragile X mental retardation 1, X-FMR1)的CGG重复的基因型>200次,为X-FMR1完全突变型,诊断为脆性X综合征(fragile-X syndrome,FXS,OMIN 300624)患儿(先证者).即对孕妇及其母亲进行X-FMR1基因检测显示,X-FMR1基因的CGG重复基因型分别为91/29、62/31次,均符合X-FMR1前突变型.因此,行羊膜腔穿刺术检测,结果胎儿X-FMR1基因的CGG重复基因型>200次,为X-FMR1完全突变型.进一步对孕妇和先证者的外周血及本次妊娠羊水标本进行X-FMR1基因的短串联重复序列(short tandem repeat,STR)分析,结果显示,孕妇、先证者及羊水中胎儿细胞的STR(Q28-2)分别为367/369、367和367.考虑本次妊娠胎儿为X-FMR1完全突变型胎儿,孕妇及家属要求引产,胎儿大体观无明显畸形.引产后,孕妇于门诊随诊至月经正常复潮均无异常.