葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽（GIP）是一种由小肠黏膜上皮K细胞合成并分泌的肠促胰岛素分泌肽，能够刺激胰岛素和胰高糖素的分泌。近年来研究发现，GIP-GIP受体（GIPR）信号通路在肥胖症及其相关代谢异常中起到重要作用。GIP和GIPR基因的多态性与肥胖易感性显著相关。激活GIP-GIPR通路能增加脂肪合成和储存，促进肥胖的发生；阻断GIP-GIPR通路能抑制脂肪合成和储存，减轻体重。最近的动物实验发现，联合使用GIP和减肥药物——胰高糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂，能进一步增强小鼠对GLP-1的敏感性。因此，GIP-GIPR信号通路有望成为未来治疗肥胖症及其相关代谢异常的靶点。

本文介绍2024年5月31日在《美国医学会杂志》发表的论文"Tirzepatide for weight reduction in Chinese adults with obesity: The SURMOUNT-CN randomized clinical trial"的设计、主要结果及其意义。该研究为替尔泊肽治疗肥胖的首项中国证据，为肥胖及其合并症的防治提供了强有力的治疗手段。

肠促胰素主要包括胰高糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（GIP）。由于研发进度的不同，长久以来，人们对GLP-1的认识远多于GIP，随着近期研究的进展，对于肠促胰素的认识逐渐得到完善。该文从这2种肠促胰素的生物活性、生理作用、病理变化和相关药物的研发进展等方面进行阐述，详细介绍GLP-1和GIP等肠促胰素在代谢及能量调控过程中所发挥的重要作用，全面正确评价肠促胰素的生物学效应。

肠促胰素是连接肠道与大脑和胰腺的重要激素，对机体能量代谢发挥调节作用。葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）是肠促胰素重要的组成部分，与肠促胰素另一成员胰高糖素样肽-1（GLP-1）协同互补实现对能量代谢的调控。近年来，对GIP及其受体的作用机制研究取得了重要的突破，使得GIP成为改善葡萄糖及能量代谢的重要靶点。最新开发的GIP和GLP-1受体激动剂显示了对2型糖尿病患者血糖和体重的显著改善，成为潜在的有吸引力的药物选择。该文就GIP在基础和临床方面的重要研究进展进行综述，以期帮助临床深入理解肠促胰素对人体能量代谢的调控机制，以及更好地认识基于这一靶点开发的药物。

目的 探讨妊娠期糖尿病(GDM)患者血清葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽(GIP)、成纤维细胞生长因子-23(FGF23)水平与产后糖代谢异常的关系.方法 选取82例确诊GDM患者为研究对象,并采集静脉血检测血清GIP、FGF23水平.产后12周采用75 g葡萄糖耐量试验(OGTT)评估患者糖代谢状态,并根据结果将GDM患者分为糖代谢正常组66例和糖代谢异常组16例.采用多因素Logistic回归模型分析影响GDM患者产后糖代谢异常的因素;采用受试者工作特征(ROC)曲线分析血清GIP、FGF23预测GDM患者产后糖代谢异常的价值.结果 糖代谢异常组血清GIP水平低于糖代谢正常组,FGF23水平高于糖代谢正常组,差异有统计学意义(P＜0.01).孕前高体质量指数(BMI)、高FGF23是GDM患者产后糖代谢异常的危险因素(P＜0.05),高GIP是保护因素(P＜0.05).GIP、FGF23、孕前BMI预测GDM患者产后糖代谢异常的曲线下面积(AUC)分别为0.717、0.625、0.699,GIP、FGF23、孕前BMI联合预测GDM患者产后糖代谢异常的AUC为0.890,高于GIP、FGF23、孕前BMI单独预测价值(P＜0.05).结论 GDM产后糖代谢紊乱患者血清GIP水平降低,FGF23水平增高,且与产后糖代谢异常有关.血清GIP和FGF23可预测GDM患者产后糖代谢异常风险.

肠促胰岛素分泌肽胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽(GIP)能通过血糖依赖机制促进胰岛素分泌,其特异性结合受体GLP-1R和GIPR是治疗2型糖尿病的良好靶点.以本实验室前期设计的口服降糖多肽OHP2为基础,设计了可口服的新型降糖多肽—ODA.ODA较OHP2的亲脂性提高,在Caco-2细胞中的胞吞能力及跨细胞转运能力更强.ODA保留了 OHP2对GLP-1R的激活能力,增强了与GIPR的结合能力.口服低剂量ODA(0.53 mg/kg)即可达到与口服OHP2(1.06mg/kg)相当的降糖水平.研究结果显示,ODA是治疗2型糖尿病极具潜力的口服药物.

目的 观察二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-4)抑制剂沙格列汀对自发性2型糖尿病(T2DM)大鼠血清肠促胰素胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽(GIP)的影响,并探讨其调控机制.方法 选取40只OLETF大鼠,随机分为4组:自发性T2DM组,低、中、高剂量组,另选取同种系10只LETO大鼠为对照组.3剂量组给予浓度分别为(0.5 mg/ml、1.0 mg/ml、2 mg/ml)沙格列汀灌胃,自发性T2DM组和对照组给予生理盐水灌胃,1次/d,持续12周.对比灌胃6、12周后各组血清胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽(GIP)水平;灌胃12周后进行糖耐量试验,并对比各组空腹胰岛素(FINS)水平;灌胃12周后处死取胰脏组织检测并对比胰腺细胞凋亡率、蛋白激酶B(Akt)、叉头转录因子1 (FoxO1)、胰十二指肠同源盒因子(Pdx1)、葡萄糖转运子1 (GLUT2)、葡萄糖激酶(GCK)mRNA、磷酸化Akt(p-Akt)、磷酸化FoxO1(p-FoxO1)蛋白相对表达量.结果 血清GLP-1、GIP、FINS水平、p-Akt/Akt、p-FoxO1/FoxO1值、Pdx1、GLUT2、GCK mRNA和蛋白组间比较,对照组最高、中剂量组其次、低、高剂量组稍低、自发性T2DM组最低,除低、中剂量组比较差异无显著性外(P ＞0.05),其他每2组间比较差异均有显著性(P ＜0.05);灌胃第12周血清GLP-1、GIP水平与灌胃第6周比较,3剂量组显著升高(P ＜0.05),自发性T2DM组显著降低(P ＜0.05),对照组差异无显著性(P ＞0.05);自发性T2DM组大鼠在注射葡萄糖后60 min血糖水平达到峰值;对照组及3剂量组在注射后30 min血糖水平达到峰值,且在30~120 min内随时间延长显著降低(P ＜0.05);糖耐量试验血糖水平、胰腺细胞凋亡率组间比较,对照组最低、中剂量组其次、低、高剂量组稍高,自发性T2DM组最高,除低、中剂量组比较差异无显著性外(P ＞0.05),其他每2组间比较差异均有显著性(P ＜0.05).结论 DPP-4抑制剂可显著促进自发性T2DM大鼠GLP-1、GIP的分泌,调节糖代谢,减少胰岛细胞凋亡,其中1 mg/kg DPP-4抑制剂效果最佳,推测与上调p-Akt、p-FoxO1蛋白、Pdx1、GLUT2、GCK mRNA和蛋白表达、激活FoxO1/Pdx1信号通路有关.

1 研发背景和目标1.1 胰高血糖素样肽-1 胰高血糖素样肽-1(glucagon-like-peptide-1,GLP-1)是肠内分泌的称作肠促胰素(incretins)的一种肽类激素,产生于人小肠黏膜的L细胞.GLP-1具有多种生理功能:刺激胰岛的β细胞分泌胰岛素,抑制高血糖素的释放,延缓胃的排空,以及抑制食欲等,通过降低餐后血糖的漂移,控制外周血的葡萄糖水平.由于这些效应都是葡萄糖依赖性的,因而是生理性降低血液中葡萄糖的内源性调节物质.糖尿病患者在消化食物时缺少GLP-1分泌,导致血糖水平提高.所以,只要维持一定水平的GLP-1,理论上应是控制2型糖尿病的有效途径.

研究表明,在一些特定的条件如糖尿病、胰岛素抵抗、肥胖、妊娠等代谢应激过程中,胰岛α细胞可被诱导表达激素原转换酶1/3,进而产生有生物活性的胰高血糖素样肽-1(GLP-1).这种在代谢应激条件下被激活的胰岛内源性GLP-1信号可能通过局部旁分泌形式作用于邻近的β细胞,作为保护胰岛β细胞免受代谢应激损伤的内源性适应性代偿性机制.而且,多种生理及病理因素如GLP-1、葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽、胰岛素、胆囊收缩素及细胞因子如白细胞介素-6、基质细胞衍生因子-1等都可以通过多种细胞内信号机制调节胰岛内源性GLP-1信号的表达.以增强内源性GLP-1信号为靶点的药物可能用于糖尿病的治疗.

目的 观察驼乳清蛋白对于糖尿病模型大鼠胰腺 β 细胞功能的影响,并初步分析驼乳清蛋白的作用机制.方法 选取实验用Wistar SPF级300～800 g的雄性大鼠10只以链尿佐菌素(STZ)诱发法建立糖尿病大鼠模型,分离筛选胰腺β细胞后进行体外培养,将以胎牛血清RPMI-1640作为培养基的胰腺β细胞作为模型对照组2只,将以乳清蛋白作为培养基的胰腺β细胞作为实验组3只,同时分离筛选正常大鼠的胰腺β细胞进行体外培养(空白对照组5只),应用MTT比色法对各组胰腺β细胞生长曲线进行绘制,并在干预后24 h、48 h、72 h、96 h分别进行葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽(GIP)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、胰高血糖素样多肽1(GLP-1)、白细胞介素-1α(IL-1α)以及超氧化物歧化酶(SOD)水平测定.结果 ①相同时间点,空白对照组胰腺β 细胞贴壁率、细胞相对增殖速度GIP(78.50±1.10)pmol/L、IGF-1(38.65±3.25)μg/L、GLP-1(258.30±2.65)pmol/L、SOD(38.65±3.25)U/ml水平显著高于模型对照组和实验组(P<0.05),IL-1α(38.65±2.65)pg/ml显著低于模型对照组和实验组(P<0.05);②相同时间点,实验组胰腺β细胞贴壁率、细胞相对增殖速度GIP(60.45±1.89)pmol/L、IGF-1(164.76±2.82)μg/L、GLP-1(31.56±2.32)pmol/L、SOD(42.25±2.85)U/ml显著高于模型对照组(P<0.05),IL-1α(40.03±2.76)pg/ml显著低于模型对照组(P<0.05).结论 驼乳清蛋白能够促进胰腺β 细胞生长,其可能成为2型糖尿病防治的新方法.