目的 基于网络药理学与体外实验探讨淫羊藿素抗非小细胞肺癌(NSCLC)表皮生长因子受体-酪氨酸酶抑制剂(EGFR-TKIs)耐药的分子机制.方法 利用PubChem和化合物靶点预测(Swiss Target Prediction)数据库下载淫羊藿素的简化分子线性输入规范(SMILES)号及作用靶点,通过人类基因(GeneCards)和在线人类孟德尔遗传(OMIM)数据库收集NSCLC耐药疾病靶点,将药物与疾病交集靶点导入STRING数据库分析蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)情况,运用Cytoscape 3.9.1软件内置插件计算节点拓扑参数值并筛选核心靶点,采用生物信息学分析平台(DAVID)数据库进行京都基因与基因组百科全书(KEGG)和基因本体(GO)富集分析,构建"淫羊藿素-关键靶点-疾病-通路"图.使用Pymol和Autodock Tools 1.5.7软件进行分子对接.体外实验选用NSCLC耐药株PC9OR研究淫羊藿素对细胞增殖、集落形成、迁移、侵袭和凋亡能力的影响,并对富集得到的核心靶点及关键通路进行验证.结果 共筛选到淫羊藿素治疗NSCLC耐药的潜在作用靶点1 952个.通过PPI网络节点拓扑参数值筛选得到13个核心靶点,涉及蛋白激酶B(AKT1)、雌激素受体α(ESR1)、B淋巴细胞瘤2(BCL2)、表皮生长因子受体(EGFR)等基因.KEGG通路富集分析显示,癌症相关通路、磷脂酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶 B(PI3K-AKT)信号通路、EGFR-TKIs耐药通路等可能在淫羊藿素治疗NSCLC EGFR-TKIs耐药的过程中起关键作用.GO富集分析显示,细胞功能涉及信号传导、凋亡过程的负调控、DNA转录的正调控等.分子对接显示淫羊藿素与各核心靶点均具有较强的结合能力.细胞实验表明,淫羊藿素抑制耐药细胞的增殖、集落形成、迁移、侵袭及促进细胞凋亡,并下调ESR1、AKT1、EGFR等mRNA表达水平以及PI3K-AKT通路磷酸化磷脂酰肌醇-3-激酶(p-PI3K)、磷酸化蛋白激酶B(p-AKT)的关键蛋白水平.结论 淫羊藿素可能通过多靶点调控PI3K-AKT通路抑制EGFR-TKIs耐药细胞的增殖、集落形成、迁移、侵袭及促进细胞凋亡,从而发挥抗NSCLC EGFR-TKIs耐药的作用.

目的 基于网络药理学初探表皮生长因子受体(EGFR)突变非小细胞肺癌(NSCLC)与酪氨酸激酶抑制剂(TKI)相关皮疹间的关联机制并预测潜在中药.方法 利用基因表达汇编数据库收集使用TKI厄洛替尼处理前后EGFR突变NSCLC细胞、正常成纤维细胞的基因芯片数据,用R 4.3.2软件limma包筛选差异表达基因,用venn包筛选交集靶基因,用ClusterProfiler包对差异表达基因及交集靶基因进行功能富集分析.通过CoreMine Medical数据库对交集靶基因进行潜在中药预测,统计性味归经,并利用分子对接方法进行验证.结果 筛选出 126个交集靶基因,基因本体、京都基因与基因组百科全书富集分析提示差异表达基因及交集靶基因均富集在染色体、纺锤体等区域,参与有丝分裂、DNA复制等生物学过程及DNA复制、溶酶体、细胞循环等相关信号通路.基因集富集分析显示厄洛替尼处理后,NSCLC细胞的趋化因子通路、核苷酸结合寡聚域样受体信号通路等被激活,成纤维细胞哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路、氨基酸代谢通路出现扰动.通过CoreMine Medical数据库预测了354种主要性属寒、温、平,味属苦、辛、甘,归胃、肺、肝经的中药.以黄芩为例筛选有实验支持的靶基因及对应活性成分并进行分子对接分析,发现靶基因与活性成分结合性能好.结论 EGFR突变NSCLC、TKI相关皮疹在发病机制上具有同源性,均涉及DNA复制、细胞循环等,可为EGFR突变NSCLC伴TKI相关皮疹患者的临证用药提供指导.

目的 基于网络毒理学方法和体内实验验证探讨槟榔对口腔黏膜下纤维化的影响及作用机制.方法 通过TCSMP和Swiss数据库筛选槟榔潜在活性成分对应靶点,利用GeneCards、Disgenet数据库得到口腔黏膜下纤维化(oral submucosal fibrosis,OSF)疾病相关靶点.将交集靶点上传至STRING数据平台构建蛋白质-蛋白质相互作用(protein-protein interaction,PPI)网络,再采用Metascape数据平台进行基因本体(gene ontology,GO)功能和京都基因与基因组百科全书(Kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG)通路富集分析.采用槟榔水提取液低、中、高浓度干预大鼠口腔黏膜,大鼠开口度、病理形态学、免疫组织化学等检测对网络毒理学结果进行验证.结果 网络毒理学结果表明槟榔 52个成分中含有 587个相关靶点,OSF相关靶点 761个,二者交集靶点 72个.PPI网络分析结果显示,白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)、基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)、细胞凋亡调节因子Bcl-2(apoptosis regulator Bcl-2,BCL2)、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)、细胞肿瘤抗原p53(cellular tumor antigen p53,TP53)可能是槟榔影响OSF的关键靶点.KEGG通路富集分析获得PI3K-Akt信号通路、AGE-RAGE信号通路、松弛素信号通路、EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药等信号通路.动物实验结果显示,中、高剂量组开口度值较对照组、低剂量组差异有统计学意义(P<0.05),HE染色、Masson染色表明中、高剂量组出现不同程度的纤维化病变,免疫组织化学结果提示槟榔水提取液上调IL-6、TNF-α等炎性因子,且呈一定的剂量相关性.结论 槟榔可能通过上调IL-6、TNF-α等关键炎性因子以介导炎症反应诱导口腔黏膜下纤维化的发生.

目的:应用网络药理学及分子对接的相关理论方法探究姜黄素治疗糖尿病视网膜病变(DR)的作用机制。方法:利用SEA及SwissTargetPrediction数据库在线预测化合物作用的靶点；通过CTD数据库提供与疾病相关的各种靶点；运用Venny数据库映射匹配不同基因，并取二者交集；采用GeneMANIA数据库构造出交集基因的蛋白互作网络图，采用Cystoscape软件进行更精确的分析和可视化，借助WebGestalt数据库进行富集分析，最后利用AutoDock Vina对核心靶点进行分子对接。结果:得到姜黄素作用靶点52个，DR对应的靶点1 599个，共同作用的靶点48个。核心靶点为丝氨酸/苏氨酸－蛋白激酶1(AKT1)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、表皮生长因子受体(EGFR)、信号转导及转录激活因子3(STAT3)以及热休克蛋白90α家族A类成员1(HSP90AA1)。富集分析结果显示，这些靶点主要与EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药性信号通路、缺氧诱导因子1(HIF-1)信号通路、白细胞介素-17(IL-17)信号通路以及晚期糖基化终末产物－晚期糖基化终末产物受体(AGE-RAGE)信号通路等有关。结论:姜黄素可能通过调控多条信号通路来抑制炎症反应和对抗氧化应激等过程，从而发挥治疗DR的作用。

人类表皮生长因子受体2(HER2)在膀胱癌中高表达，可通过MAPK/ERK和PI3K/AKT信号通路促进肿瘤细胞生存。HER2过表达可影响膀胱癌患者对放、化疗的敏感性，进而影响患者的预后。临床上HER2抑制剂有曲妥珠单抗、拉帕替尼等，通过靶向抑制HER2的活性，在膀胱癌的治疗中已显示出较好的临床疗效。

KRAS G12C基因突变在转移性结直肠癌患者中的发生率为3%~4%，与患者的不良预后相关。对于初始治疗以氟尿嘧啶类为基础的化疗联合或不联合贝伐珠单抗治疗无效的患者，标准的后线治疗曲氟尿苷替匹嘧啶片（Tas-102）或瑞戈非尼的疗效有限，客观反应率仅为1%~2%，中位无进展生存期≤2个月，并且是以药物不良反应为代价。目前，尚无由正向选择生物标志物驱动的靶向治疗被批准用于KRAS突变的结直肠癌患者的治疗。索托拉西布是一种靶向KRAS G12C突变蛋白的小分子抑制剂，可选择性、不可逆地抑制KRAS G12C蛋白，以阻断了下游的增殖和生存信号通路。团队的早期研究显示，索托拉西布单药治疗结直肠癌的疗效有限，但与表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂帕尼单抗联合使用可能是一种有效的方法。因此，该团队设计了CodeBreaK 300研究。

奥希替尼（osimertinib）、阿美替尼（almonertinib）和伏美替尼（furmonertinib）等第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是 EGFR基因突变晚期非小细胞肺癌的重要治疗手段，其心脏毒性不容忽视。目前发现的该类药物的心脏毒性以校正的QT间期延长为主，其次可见左心室射血分数下降和心力衰竭。这些心脏毒性症状可单独出现，也可同时发生。第三代EGFR-TKI心脏毒性的相关机制尚不明确，可能与抑制人表皮生长因子受体-2（HER-2）信号通路、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/Akt通路、hERG钾通道（即由 hERG基因编码的钾离子通道）、电压门控钠离子通道（Nav1.5）和L型钙离子通道等相关。临床需谨慎应用第三代EGFR-TKI，提前识别心脏毒性高风险人群并做好治疗药物监测。

乳腺癌作为一种异质性疾病，有不同的分子分型，最常见的分子亚型是激素受体阳性（HR +），内分泌治疗是最主要的治疗方法。HR +/人表皮生长因子受体2阴性（HER2 -）晚期乳腺癌（MBC）的主要治疗变化是新型靶向药物联合内分泌治疗。主要介绍了周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂联合内分泌治疗及其与化疗之争、CDK4/6抑制剂联合新方向、CDK4/6抑制剂治疗进展后的多重治疗策略探索、组蛋白去乙酰化酶抑制剂联合内分泌治疗、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路靶向药物联合内分泌治疗、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂治疗gBRCA1/2突变乳腺癌、新型靶向药物、多靶点多组合治疗模式对HR +/HER2 - MBC内分泌临床治疗的研究进展进行综述，以期为HR +/HER2 - MBC患者提供新的靶向治疗手段。

鼠类肉瘤病毒癌基因(KRAS)是肺癌的驱动基因，其突变常发生于经表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗后耐药的肺腺癌中，因患者预后较差且尚未有针对性靶向药物而引起关注。近年研究发现KRAS突变可通过影响信号传导和转录激活因子3(STAT3)、G蛋白偶联受体(GPCR)、程序性死亡受体-配体1(PD-L1)的表达、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路的活化及多种基因的共突变促进肿瘤进展，影响治疗和预后。新型小分子KRAS G12C抑制剂AMG 510的Ⅰ期临床试验结果为治疗提供了希望。总结KRAS突变肺腺癌的发病机制、预后相关因素、靶向治疗及免疫治疗等，有助于提高对KRAS突变的认识，为后续研究提供思路与依据。

目的:探讨乳脂球表皮生长因子8(MFG-E8)对移植肺缺血再灌注损伤的保护作用及缺氧诱导生长因子-1α(HIF-1α)/血管内皮细胞生长因子(VEGF)/Notch信号转导通路的影响。方法:雄性SD大鼠60只，随机分为移植组、MFG-E8组、MFG-E8+HIF-1α抑制剂组，改良袖套法建立大鼠左肺移植模型，MFG-E8组受体大鼠术前30 min尾静脉注射rhMFG-E8 20 μg/kg，MFG-E8+HIF-1α抑制剂组在MFG-E8组基础上，术前经腹腔注射4 mg/kg HIF-1α抑制剂YC-1。移植组受体大鼠尾静脉注射等量生理盐水。移植肺再灌注2 h后阻断右肺门5 min，行动脉血气分析，并测量移植肺组织测髓过氧化物酶(MPO)活性、肺组织湿/干重量比率(W/D)；苏木精-伊红(HE)染色观察移植肺组织病理学变化；原位缺口末端标记法(TUNEL)法检测移植肺组织细胞凋亡指数。蛋白免疫印迹(Western blot)法检测HIF-1α/VEGF/Notch通路蛋白及细胞凋亡蛋白B细胞淋巴瘤/白血病-2(bcl-2)和bcl-2相关X蛋白(bax)表达，酶联免疫吸附法(ELISA)检测肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)表达水平。结果:移植肺再灌注2 h后，MFG-E8组动脉血氧分压/吸氧浓度(PaO 2/FiO 2)较移植组明显提升[(307.23±29.17) mmHg比(215.48±20.92) mmHg， t＝8.08， P<0.05]。与移植组比较，MFG-E8组肺组织MPO活性和W/D均明显降低[(1.76±0.21) U/g tissue比(2.51±0.46) U/g tissue，(6.03±1.07) mg/dl比(8.41±1.36) mg/dl， t＝4.69、4.35， P<0.05]。移植组病理检测可见肺泡壁水肿、肺泡结构破坏、肺泡腔内明显炎性细胞浸润，与移植组比较，MFG-E8组肺泡结构保持完整、肺泡腔和间质内浸润的炎性细胞明显减少，炎性反应显著减轻。与移植组比较，MFG-E8组肺组织细胞凋亡指数(AI)、bax、TNF-α、IL-6蛋白表达显著降低[(11.47±1.23)%比(27.09±2.57)%、(1.34±0.12)比(1.92±0.13)、(250.1±11.76) pg/ml比(392.7±28.14) pg/ml、(134.6±11.25) pg/ml比(251.3±14.33) pg/ml， t＝17.34、10.37、14.79、20.26， P<0.05]，bcl-2 、HIF-1α、VEGF、Notch1、HES1蛋白表达明显升高(1.75±0.16比1.36±0.12、0.87±0.14比0.36±0.09、0.79±0.08比0.39±0.03、0.58±0.05比0.24±0.03、0.59±0.05比0.28±0.03， t＝6.17、9.69、14.80、18.44、16.81， P<0.05)。与MFG-E8组比较，MFG-E8+HIF-1α抑制剂组PaO 2/FiO 2、bcl-2、HIF-1α、VEGF 、Notch1、HES1蛋白表达显著降低(237.25±21.34) mmHg比(307.23±29.17) mmHg、1.40±0.13比1.75±0.16、0.41±0.08比0.87±0.14、0.41±0.04比0.79±0.08、0.26±0.03比0.58±0.05、0.27±0.03比0.59±0.05， t＝6.12、5.37、9.02、13.43、17.35、17.34， P<0.05]，肺组织MPO活性、W/D、细胞凋亡指数、bax、TNF-α、IL-6蛋白表达显著升高[(2.47±0.37)) U/g tissue比(1.76±0.21) U/g tissue、(7.85±1.32) mg/dl比(6.03±1.07) mg/dl、(25.76±2.63)%比(11.47±1.23)%、1.87±0.14比1.34±0.12、(385.4±27.93) pg/ml比(250.1±11.76) pg/ml、(247.5±14.21) pg/ml比(134.6±11.25) pg/ml， t＝5.28、3.39、15.56、9.09、14.12、19.70， P<0.05]。 结论:MFG-E8能减轻大鼠移植肺缺血再灌注损伤，其作用机制可能与其激活HIF-1α/VEGF/Notch信号转导通路，抑制细胞凋亡，降低炎性细胞因子表达，减轻脂质过氧化反应有关。