放射治疗是目前临床上最常用的治疗癌症的手段之一，但其仍存在辐射剂量高、正常组织不良反应大，以及肿瘤细胞的放疗耐受等缺点。因此，寻求安全有效的放疗增敏剂以提高肿瘤细胞对辐射的敏感性一直是放疗研究的热点。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitors，HDACIs)是一类表观遗传学修饰剂，除了其固有的抗癌特性外，还能调节肿瘤细胞对电离辐射和紫外线辐射敏感性。本文在查阅文献基础上，重点阐述了HDACIs增强肿瘤细胞辐射敏感性的不同分子机制以及对肿瘤细胞的选择性杀伤作用。

溶瘤病毒(oncolytic virus，OVs)是一类新的治疗药物，通过选择性杀伤肿瘤细胞和诱导全身抗肿瘤免疫的双重作用机制实现抗肿瘤效果。OVs优先在肿瘤细胞中复制并调节肿瘤的微环境，肿瘤细胞的裂解会释放肿瘤特异性抗原，从而触发先天和适应性免疫，介导局部和全身性的肿瘤免疫根除。此外，OVs可以被工程化以优化肿瘤选择性和增强免疫刺激，并且易与其他药物组合。OVs的有效性已在临床前和临床试验中得到证明，FDA批准了美国首个OV(talimogene laherparepvec，T-vec)用于黑色素瘤的治疗。尽管目前OVs用于肿瘤治疗方面取得了重大进展，但是OVs的功能以及与宿主免疫系统的相互作用机制尚不完全清楚。本文探讨了OVs作为肿瘤治疗药物的作用机制，总结了OVs在临床试验中的应用，并对OVs作为一种新的治疗癌症药物在发展中面临的挑战和前景做了展望。

自2002年被引入临床器官移植以来，利妥昔单抗(rituximab)已被广泛用于预防和治疗抗体介导的排斥反应(AMR)。本文重点探讨了在临床移植中利妥昔单抗使用的四个值得关注的问题：1.利妥昔单抗的靶细胞和清除时效性的问题：利妥昔单抗是一个选择性杀伤所有表达细胞膜表面抗原CD20 ＋的B细胞，使用后1～2 d内可以清除大于90 %的外周血中的CD20 ＋阳性细胞，结合维持免疫抑制剂的使用，其B细胞抑制作用可以持续1～3年或更长。由于B细胞大量存在于脾脏、淋巴结等淋巴组织中，其远期效应依赖于对这些淋巴组织中CD20 ＋细胞的杀伤。2.利妥昔单抗的使用剂量问题：利妥昔单抗最早被引入移植临床时，使用的剂量参照了其在治疗B细胞淋巴瘤时的剂量(375 mg/m 2或更高)，而这个剂量对于绝大多数接受维持免疫抑制剂治疗的移植受者而言往往偏高，容易引起感染等副作用。3.利妥昔单抗诱导治疗使用时的时间点问题：由于其B细胞清除的长效性，当使用利妥昔单抗作为对于高危受者可能发生AMR的预防性诱导治疗的措施时，一旦有了确定的移植供体，利妥昔单抗建议在移植前1～2周或更早使用，这种提前清除B细胞的治疗可以避免受者在接触移植物时体内仍有大量的B细胞而被移植物中异体抗原激活并发育成浆细胞。4.利妥昔单抗和血液净化联合使用时的次序问题：血液净化，如血浆置换/双重滤过等可以清除血浆中可溶性成分和大分子物质，包括利妥昔单抗等药物。两种治疗联合使用时，建议血浆清除在前、利妥昔单抗在后；或者在利妥昔单抗使用后至少等1～2个半衰期(2～4周)再进行血浆置换/血浆清除，以期发挥利妥昔单抗最大的B细胞清除效果。

目的:探讨塞来昔布在自然杀伤(NK)细胞对食管癌细胞的杀伤作用中的影响及其机制。方法:选择人食管癌细胞系EC-1(所有细胞均来源于中国科学院上海细胞库)按实验转染方案随机分组，分为实验组(si-ULBP1)、对照组(si-ULBP1 NC)。采用实时定量反转录聚合酶链反应(qPCR)检测EC-1细胞中ULBP1、ULBP2、ULBP3、MICB、PD-L1、4-IBBL在30 μmol/L塞来昔布处理0、6、12、24、36、48、72 h后的表达；小干扰RNA(siRNA)敲除48 h后，实验组和对照组EC-1细胞ULBP1表达量；采用细胞计数试剂盒(CCK-8)检测10、20、30、40、50、60、80、100 μmol/L浓度下，塞来昔布处理24、36、48 h对EC-1细胞生长的影响；采用流式细胞术分析体外培养14 d后NK细胞、CD107a阳性细胞、干扰素α(IFN-α)表达阳性细胞群的比例；在1∶1、5∶1、10∶1效靶比下，NK细胞对塞来昔布处理EC-1细胞的杀伤效应；siRNA敲除后，NK细胞对实验组和对照组EC-1细胞的杀伤效应。采用 t检验比较两组间差异。 结果:CCK-8结果显示，在36 h不同浓度塞来昔布处理条件下，50 μmol/L组细胞存活率低于10 μmol/L组[(78.82±1.93)%比(91.66±1.50)%， t＝9.12， P<0.05]，60 μmol/L组细胞存活率低于20 μmol/L组[(57.65±6.42)%比(91.87±1.07)%， t＝9.11， P<0.05]，80 μmol/L组细胞存活率低于30 μmol/L组[(43.53±1.93)%比(90.16±1.50)%， t＝33.12， P<0.05]，100 μmol/L组细胞存活率低于40 μmol/L组[(19.79±1.50)%比(88.88±2.57)%， t＝40.27， P<0.05]。qPCR结果显示ULBP1组表达量高于ULBP2、ULBP3、MICB、PD-L1、4-IBBL组(ULBP1组μ＝6.37比ULBP2组μ＝3.76， t＝7.95， P<0.01，ULBP3组μ＝2.57， t＝12.14， P<0.01，MICA组μ＝2.32， t＝12.27， P<0.01，MICB组μ＝1.55， t＝12.13， P<0.01，PDL1组μ＝0.41， t＝17.06， P<0.01，4-IBBL组μ＝0.70， t＝13.53， P<0.01)；流式细胞术结果显示，NK细胞对塞来昔布处理组EC-1细胞杀伤效应高于对照组[1∶1(12.23±2.70)%比(24.06±1.58)%， t＝6.48， P<0.01、2∶1(28.57±2.93)%比(45.49±3.38)%， t＝6.54， P<0.01、4∶1(61.50±3.39)%比(74.36±2.94)%， t＝4.97， P<0.01、8∶1(88.12±2.48)%比(94.21±3.84)%， t＝2.31， P>0.05]，NK细胞对敲低si-ULBP1实验组的杀伤效应低于si-ULBP1 NC对照组[(61.58±4.21)%比(88.42±2.63)%， t＝9.36， P<0.01]。 结论:塞来昔布通过上调食管癌细胞中ULBP1的表达增强NK细胞的杀伤效应。

目的:研究Bcl-2 BH4选择性抑制剂BDA-366对NK/T细胞淋巴瘤（NK/TCL）的抑制作用和杀伤机制。方法:用0、0.05、0.10、0.20、0.30、0.40、0.50 μmol/L的BDA-366处理人NK白血病细胞株YT和人NK/TCL细胞株NK92，使用CCK-8法计算BDA-366对细胞的半抑制浓度（IC 50）值；流式细胞术检测对照组和IC 50浓度BDA-366处理组细胞凋亡水平；蛋白质印迹法检测对照组、1/2 IC 50、IC 50、2倍IC 50浓度BDA-366处理组细胞凋亡相关蛋白表达水平；TMRE和Fluo-3荧光探针法检测对照组和IC 50浓度BDA-366处理组细胞线粒体膜电位，以及对照组、IC 50、2倍IC 50浓度BDA-366处理组细胞内Ca 2+浓度；对对照组和10 mg/kg BDA-366腹腔注射组NOD-SCID小鼠进行称重和小鼠组织HE染色，以评估BDA-366是否具有体内毒性。 结果:BDA-366对于YT和NK92细胞株的IC 50分别为0.065、0.086 μmol/L。流式细胞术结果显示，对照组和0.065 μmol/L BDA-366组YT细胞凋亡率分别为（6.62±1.59）%、（34.60±3.06）%，对照组和0.086 μmol/L BDA-366组NK92细胞凋亡率分别为（5.57±0.88）%、（29.18±0.90）%，差异均具有统计学意义（ t=14.05， P<0.001； t=32.58， P<0.001）。对照组、0.043、0.086、0.172 μmol/L BDA-366组NK92细胞Bax相对表达量分别为0.85±0.00、1.26±0.04、1.51±0.18、1.15±0.10（ F=20.70， P<0.001），各BDA-366处理组Bax相对表达量均高于对照组（均 P<0.05）。对照组和0.065 μmol/L BDA-366组YT细胞TMRE荧光强度分别为8 372.00±330.47、6 419.67±311.34，对照组和0.086 μmol/L BDA-366组NK92细胞TMRE荧光强度分别为9 169.00±535.72、7 311.67±295.52，差异均具有统计学意义（ t=7.45， P=0.002； t=5.26， P=0.006）。在YT细胞中，0.065、0.130 μmol/L BDA-366组细胞内Ca 2+浓度均高于对照组（5 791.67±220.45、6 729.33±585.39、4 874.67±112.61， F=19.16， P=0.003）（ P=0.039； P=0.002）；在NK92细胞中，0.086、0.172 μmol/L BDA-366组细胞内Ca 2+浓度均高于对照组（4 553.67±17.62、4 740.33±254.50、4 185.67±17.67， F=10.96， P=0.010）（ P=0.039； P=0.007）。BDA-366组和对照组小鼠第12天相对于第0天体重变化差异无统计学意义[（3.18±0.01）g比（2.73±0.58）g， t=0.60， P=0.570]，HE染色结果未见BDA-366组小鼠心、肝、脾、肺、肾形态异常。 结论:BDA-366在体外可促进NK/TCL细胞发生凋亡，在体内不引起小鼠体重减轻和器官HE染色形态改变。BDA-366对NK/TCL细胞的抑制作用可能是通过提高Bax表达、诱导Ca 2+释放和降低线粒体膜电位实现的。

自身免疫病(AID)是由于机体对自身抗原失去耐受,免疫系统攻击自身组织或细胞引起组织器官或细胞损伤,并出现一定临床表现的疾病.研究证明,在AID的治疗中,致病性T细胞可以被TCR疫苗选择性抑制或杀伤,应用前景很广阔.本文从TCR疫苗的作用机制、相关疾病以及疫苗的安全性等方面,对其在AID领域的研究现状进行简要综述.

目的:探讨鼠李糖(rhamnose,Rha)修饰对曲妥珠单抗(trastuzumab,Tra)Fc效应功能的影响.方法:将二硫键还原的Tra分子与含交联剂的Rha衍生物分子偶联,构建Tra-Rha偶联物.使用聚丙烯酰胺凝胶电泳、免疫印迹和高效液相分子排阻色谱对偶联物进行表征,并通过流式细胞术评估偶联物的HER2抗原亲和水平,免疫荧光和流式细胞术评估偶联物的抗Rha抗体募集能力.最后,通过在体外检测偶联物介导的补体依赖的细胞毒作用(complement-dependent cytotoxicity,CDC)和抗体依赖细胞介导的吞噬作用(antibody-dependent cell-mediated phagocytosis,ADCP),评估其Fc效应功能的增强水平.结果:成功构建了一款Tra-Rha偶联物.亲和实验和抗体募集实验表明Tra-Rha偶联物保留了良好的HER2抗原结合能力,并能将高水平抗Rha抗体选择性募集至靶细胞表面.CDC实验显示,Tra-Rha偶联物可介导显著的CDC效应对HER2阳性的SKBR3和SKOV3细胞进行杀伤,最高杀伤率分别为75％和70％,而相同条件下未修饰Rha的Tra则不能介导CDC.ADCP实验则显示,在SKBR3和SKOV3细胞中,Tra-Rha介导的ADCP水平较Tra分别提高了 2.3倍和1.2倍.结论:Rha修饰可作为一种经济高效的策略,用于同时增强Tra的多种Fc效应功能,进而改善Tra的治疗指数.

光动力治疗(PDT)是控制恶性肿瘤的一种有前景的替代治疗方法.其作用机制是光敏剂在肿瘤组织中的选择性富集,通过激光触发光敏剂将氧气转化为对细胞具有杀伤作用的活性氧分子,氧化损伤周边的细胞器和生物分子,诱导肿瘤细胞坏死、凋亡、自噬和铁死亡.此外,PDT可诱发肿瘤局部急性炎症,产生免疫反应进一步杀伤肿瘤.PDT联合其他治疗可克服肿瘤细胞对传统治疗的抵抗,增强治疗效果.

利特昔替尼是由辉瑞公司研发的一种口服特异性Janus激酶 3(JAK3)/肝细胞癌(TEC)抑制剂,对表达于JAK3 和TEC激酶家族中的酪氨酸激酶具有高选择性,可阻断导致斑秃的信号分子和免疫细胞活性,抑制免疫系统杀伤毛囊细胞,用于治疗12 岁及以上青少年和成人斑秃(alopecia areata,AA).本文就其药理作用及作用机制、药物代谢动力学、临床疗效评价、安全性评价等方面进行综述,旨在为临床合理用药提供参考.

抗体偶联药物(ADC)是一类通过连接头将细胞毒药物连接到单克隆抗体的靶向生物制剂,以单克隆抗体作为载体将小分子细胞毒药物以靶向方式高效地运输至目标细胞中.ADC与抗原阳性肿瘤细胞结合,通过特异性抗体介导途径进入肿瘤细胞内,在溶酶体和蛋白水解酶的作用下,ADC发生裂解,释放出细胞毒药物破坏微管蛋白等结构诱导细胞凋亡.另外,ADC还可以发挥"旁观者效应",进入邻近肿瘤细胞或破坏肿瘤微环境介导肿瘤细胞死亡.当肿瘤细胞表面特异性抗原是激酶受体或是参与肿瘤细胞生长、分化和增殖等信号转导的分子时,ADC中的抗体部分与之结合后,便可阻滞抗原受体下游信号转导通路,抑制肿瘤细胞增殖;同时,ADC也可通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用及补体依赖的细胞毒作用诱导细胞死亡.相对于传统的细胞毒药物,ADC使得其负载的细胞毒药物具有了选择性分布的特点,在细胞内高效释放毒性成分的同时降低了对非靶点细胞的杀伤作用,有效提高了治疗的获益风险比.在乳腺癌领域,曲妥珠单抗-美坦新(T-DM1)是第一个获批上市的靶向人表皮生长因子受体2(HER-2)的ADC,用于HER-2阳性乳腺癌的临床治疗.目前,全球范围内除T-DM1外,曲妥珠单抗-德鲁替康和戈沙妥珠单抗也获批用于乳腺癌治疗,还有100多种ADC正处在研究中.从早期乳腺癌到晚期乳腺癌,ADC在乳腺癌的治疗中的作用越来越重要,乳腺癌的治疗格局也因之而发生改变.文章就近年来ADC应用于乳腺癌治疗的进展进行综述.