遗传性多发性骨软骨瘤（hereditary multiple exostoses，HME）是以常染色体显性遗传为特征的良性骨肿瘤，可导致青少年骨发育畸形，严重影响机体美观及运动功能。目前，HME尚无诊疗指南，其主要治疗方式为手术治疗，切除肿瘤并矫正畸形。但骨软骨瘤具有多发性，难以全部切除。因此，越来越多的学者正在探索保守治疗的方法。但当前对HME发病机制的认识有限，临床尚无安全、有效的药物。关于HME发病机制的相关假说多基于遗传基因突变，HME患者可能发生了因基因杂合性缺失等二次突变而导致的 EXT抑癌基因突变及功能丧失，最终诱导生长板中软骨增殖及分化异常。 EXT基因表达异常引起硫酸乙酰肝素（heparan sulphate，HS）水平的降低，导致多条调控生长板软骨细胞发育及分化的分子信号通路异常，共同参与HME的发生、发展全过程。本文综述了近年来关于HME发病机制的相关研究，以期更好地理解HME的病理过程，为HME的诊疗提供理论依据，同时也为HME靶点药物的研发提供思路。

目的:探讨应用内踝螺钉骺阻滞技术矫正儿童踝关节外翻畸形的有效性并计算矫正速率，分析影响对矫正效果的因素及螺钉取出后畸形复发的风险因素。方法:回顾性分析2011年1月至2020年12月41例（49踝）于小儿骨科接受内踝螺钉骺阻滞术的患者资料，其中男28例，女13例；左侧24踝，右侧25踝；手术时中位年龄10.75（4.5，13.9）岁，中位随访时间27（12，64）个月。按照诊断分类：遗传性多发性骨软骨瘤病（hereditary multiple exostose，HME）23踝，腓侧轴旁半肢5踝，胫侧轴旁2踝，多发内生软骨瘤病5踝，神经纤维瘤病5踝，外伤骨折6踝，纤维异样增殖3踝。在踝关节负重正位X线片上测量胫骨远端外侧角（lateral distal tibial angle，LDTA）来评估踝关节畸形程度及矫正情况，Malhotra分级用于评估腓骨远端短缩上移程度。结果:49踝中最终36踝得到有效矫正，总体有效率为73.5%。螺钉类型（半螺纹或全螺纹）、螺钉长度（是否到对侧皮质）、垫片使用、临床诊断分组及年龄均不是能否得到有效矫正的独立风险因素（ P>0.05）。对于取得有效矫正病例的术后矫正幅度应用多重线性回归分析（ R2=0.67），在控制年龄差异后，矫正时长（ P< 0.001）、临床诊断（ P=0.013）及术前LDTA（ P=0.002）都是独立的预测因素。对不同临床诊断组间应用单因素方差分析显示，术后平均矫正速率的差异有统计学意义（ F=5.050， P=0.003）。 结论:内踝螺钉骺阻滞术是治疗发育期儿童踝关节外翻畸形的有效可靠手段，不同的临床诊断对儿童踝外翻畸形矫正速率可产生明显差异。

目的:对1个遗传性多发性骨软骨瘤家系进行基因变异检测，明确其可能的致病原因。方法:提取先证者及其家系成员的外周血基因组DNA，用二代测序技术(next generation sequencing，NGS)筛查先证者 EXT1/ EXT2编码区及邻近内含子序列，对疑似致病变异进行先证者及家系成员Sanger测序和酶切验证。 结果:NGS检测结果显示先证者 EXT1基因第10外显子存在c.1911C>A杂合无义变异，Sanger测序验证家系中先证者及父亲均检测到该变异，而先证者三姐及对照均未携带该变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准与指南，判定 EXT1基因c.1911C>A变异为致病性变异(PVS1+PM2+PP1)。 结论:EXT1基因的c.1911C>A可能是该家系的致病原因，该变异的检出拓展了遗传性多发性骨软骨瘤的基因变异谱。

目的:对5个遗传性多发性骨软骨瘤(multiple osteochondromas，MO)家系进行 EXT1和 EXT2基因变异分析，明确其致病原因，为家系的遗传咨询和产前诊断提供依据。 方法:应用二代测序(next generation sequencing，NGS)对5个MO家系的先证者进行MO相关致病基因 EXT1、EXT2外显子检测，发现可疑致病位点后，应用Sanger双向测序对家系成员和200名正常个体进行变异位点的验证分析，应用多重连接探针扩增技术(multiple ligation-dependent probe amplification, MLPA)检测对家系成员和20名正常个体进行基因缺失变异验证分析，确定致病变异后，对其中2个家系的高危胎儿进行孕中期产前诊断。 结果:5个MO家系均检出 EXT基因变异，分别为 EXT1基因第2～3外显子缺失、 EXT1基因c.1468dupC (p.Leu490ProfsX31)、 EXT1基因c.2084delC (p.Pro695LeufsX11)、 EXT2基因c.187delT(p.Phe63SerfsX29)、 EXT2基因c.1362T>G(p.Tyr454X)，其中 EXT1基因第2～3外显子缺失、 EXT1基因c.2084delC (p.Pro695LeufsX11)、 EXT2基因c.187delT(p.Phe63SerfsX29)为尚未报道的新变异，在家系正常成员和正常对照中均未发现该变异。产前诊断结果显示家系1胎儿携带 EXT1基因第2～3外显子杂合缺失变异，家系5胎儿携带 EXT2基因c.1362T>G(p.Tyr454X)杂合变异。 结论:EXT1、EXT2基因变异是5个MO家系的致病病因，致病基因的检出为家系的产前基因诊断提供了依据。

基于分子诊断和分子分型的遗传性嗜铬细胞瘤（PHEO）和副神经节瘤（PGL）综合征（PPGLs）的个体化精准管理日益得到关注和实践。近年来新发现的 MAX胚系突变相关PPGLs，呈常染色体显性遗传，临床罕见。为提高认识并探索个体化的有效诊治措施，对2011年1月至2024年2月发表的相关文献进行系统复习，累计77个 MAX胚系突变家系共101例患者。 MAX胚系突变分属于44种突变类型，涉及 MAX的所有5个外显子，多集中于第3、4号外显子（64.4%，65/101）；主要为无义突变和错义突变（72.3%）、部分为大片段缺失和内含子变异，基因融合突变少见；约10%的家系患者中存在亲本起源效应。101例患者中，96例（95.0%）发生PHEO，双侧61例，单侧35例；诊断年龄为（31.7±10.9）岁（范围：13~80）岁，男女比例1.2∶1；其中15例为转移性PHEO。11例合并胸腹部PGL。8例（7.9%）合并功能性垂体腺瘤。12例（11.9%）发生其他神经内分泌肿瘤（NET），其中合并PHEO 8例（甲状旁腺功能亢进4例，神经母细胞瘤、盆腔神经节神经母细胞瘤/神经节细胞瘤、甲状腺髓样癌和C细胞增生各1例）。6例（5.9%）合并非NET包括舌鳞状细胞癌、甲状腺乳头状癌、前列腺癌、肾嗜酸性细胞瘤、乳腺癌合并肾嗜酸性细胞瘤、胸软骨肉瘤合并多灶性肺腺癌各1例。另5例（5.0%）突变者不合并PHEO，其中4例仅发生单一的其他NET（神经节细胞瘤2例、腹部神经母细胞瘤1例、胰腺NET 1例），1例儿童为无症状携带者。 MAX突变相关PPGLs，发病年龄小，外显率高，表型独特，可能是一种新型多发性内分泌肿瘤（MEN）或是MEN 5型。所有 MAX突变者应进行PPGL、垂体腺瘤、甲状旁腺功能亢进和（或）神经节神经瘤（神经母细胞瘤）等神经嵴起源疾病的全面基线评估，并考虑双侧和（或）PHEO转移的风险。对PPGLs合并如功能性垂体腺瘤等其他NET的患者，应进行至少包括 MAX基因在内的遗传学检测和家系筛查。

骨软骨瘤可分为单发性与多发性2种,二者具有相似的临床表现、病理及影像学改变,在WHO骨肿瘤分类中前者属于良性软骨源性肿瘤,后者属于骨与软组织的遗传性肿瘤综合征.单发性骨软骨瘤,又称外生骨疣,在ICD-10中分类于骨和关节软骨良性肿瘤,编码为D16,M9210/0.多发性骨软骨瘤属于先天性骨骼发育异常,是一种常染色体显性遗传疾病,肿瘤为多发性,在ICD-10中分类于第十七章先天性畸形、变形和染色体异常,编码为Q78.6多发性先天性外生骨疣.在编码过程中,编码员因缺乏相关的临床知识,易将多发性骨软骨瘤分类于第二章肿瘤,还易与其他疾病混淆,导致编码错误.编码员应认真阅读病案、不断积累临床知识,提高鉴别诊断的能力,保障编码准确性.

遗传性多发性骨软骨瘤 ( hereditary multiple exostoses,HME ),又叫骨干续连症、遗传性多发性外生骨疣等,是一种以长骨干骺端出现多个良性软骨帽肿瘤为特征的常染色体显性遗传病 [1].目前认为 HME 主要是由于 ETX1 和EXT2 基因发生突变引起 [2].

目的 探讨改良尺骨逐步延长法治疗由遗传性多发性骨软骨瘤引发的 Masada Ⅰ型前臂畸形的临床效果.方法 收集 2014-06 至2020-10 就诊于首都医科大学附属北京儿童医院骨科,遗传性多发性骨软骨瘤引发的Masada Ⅰ型前臂畸形接受改良尺骨逐步延长法手术患者 10 例(共 11 肢),男 8 例,女 2 例,手术年龄(10.0±2.8)岁,回顾性分析其临床及影像资料,比较手术前后桡骨关节面角度(RAA),腕骨偏移度(CS),相对尺骨短缩长度(RUS).临床评价腕关节屈曲、伸直活动度,腕关节尺偏、桡偏活动度,前臂旋前、旋后活动度,肘关节屈伸活动范围.结果 10 例患者术后平均随访(38.2±6.6)个月,尺骨平均延长距离(38.9±6.6)mm.术前与末次随访的RAA[(40.1°±14.2°)vs.(39.3°±13.8°)]、前臂旋后活动度[(48.2°±7.5°)vs.(53.6°±6.0°)]、肘关节屈伸活动度[(135.5°±3.5°)vs.(136.8°±3.4°)]无显著统计学差异(P>0.05);术前与末次随访的CS[(65.0%±22.5%)vs.(34.1%±10.4%)],RUS[(11.2±2.2)mm vs.(-3.9±5.3)mm]、腕关节屈曲活动度[(40.0°±7.7°)vs.(54.5±7.9°)]、腕关节伸直活动度[(45.9°±8.6°)vs.(61.4°±6.4°)],腕关节尺偏活动度[(42.7°±7.5°)vs.(30.5°±6.5°)]、腕关节桡偏活动度[(17.7°±4.7°)vs.(29.1°±4.9°)],前臂旋前活动度[(59.1°±5.4°)vs.(65.0°±3.9°)]存在统计学差异(P<0.05).随访过程中出现病理性骨折 1 例.结论 改良尺骨逐步延长法能够有效治疗遗传性多发性骨软骨瘤引发的Masada I型前臂畸形,改善前臂功能.

目的 分析以多发骨性突起、骨密度下降为主要表现的一例罕见遗传性多发性骨软骨瘤(hereditary multiple exostoses,HME)患者的临床特点及致病基因突变.方法 评估临床特点,测量骨转换生化指标、骨密度、骨骼X线.采用二代靶向测序及Sanger测序技术检测并确定致病基因突变.通过文献复习,总结我国HME基因突变研究及HME合并骨质疏松症的国内外研究.结果 本例主要表现为多发骨性突起,X线检查提示长骨干骺端及右肩胛骨多发外生骨疣,骨转换生化指标正常,腰椎及全髋骨密度为0.973 g/cm2(Z值-1.2)、0.613 g/cm2(Z值-2.7),予阿仑膦酸钠、钙剂和维生素D治疗2 年,骨密度明显增加.患者存在EXT1 基因第 3 外显子c.1162C＞T杂合无义突变,导致蛋白糖基转移酶活性结构域缺失.文献显示,我国HME患者主要病因为EXT1 或EXT2 杂合失活性突变,无明确热点突变,尚未见HME合并骨质疏松症的报道.结论 HME是罕见的常染色体显性遗传骨病,表型主要包括多发骨性突起、肢体畸形、疼痛等,主要病因为EXT1 或EXT2 突变,EXT1 基因失活突变可能为本例患者HME合并骨质疏松症的原因,本研究丰富了HME致病基因突变谱和表型谱.

目的 对1个遗传性多发性骨软骨瘤(hereditary multiple exostosis,HME)家系的先证者进行候选致病基因EXT1和EXT2的所有外显子检测,以寻找该HEM家系的致病性突变.方法 应用PCR技术扩增EXT1、EXT2的全部外显子并进行直接Sanger测序分析.结果 测序结果显示先证者EXT1基因第4外显子存在c.1202delT(p.I401Tfs*2)杂合缺失突变,该突变导致401位后的编码氨基酸发生移码,并在第402位引入终止密码,使EXT1编码的全长746氨基酸组成的蛋白质缩减至由402个氨基酸组成的截短型蛋白.该家系的其他6例患者均存在EXT1 c.1202delT的杂合移码突变,而表型正常家系成员未检测到该突变,符合基因型-表型共分离.未检测到EXT2基因的可疑突变.结论 EXT1c.1202delT杂合移码突变是导致这个HME家系患者发病的分子机制.