回顾性分析2例表型不同的酪氨酸羟化酶缺乏症(THD)患儿的临床及基因突变资料。例1为重型婴儿帕金森症伴运动落后，婴儿期以全面发育落后起病，不伴肌张力障碍，症状具有波动性。例2为轻型多巴反应性肌张力不全，学龄期以进行性下肢肌张力障碍起病。基因检测发现2例患儿均携带酪氨酸羟化酶( TH)基因突变，例1为c．457C>T和c.698G>A复合杂合变异。例2为c.457C>T和c.1481C>T复合杂合变异。2例均对多巴丝肼治疗反应良好。提示对于波动性症状或波动性运动障碍的患儿，伴或不伴智力损害，均需考虑THD的可能，基因诊断尤为重要。

目的:观察海南省新生儿苯丙酮尿症发病情况和苯丙氨酸羟化酶基因的分布特征。方法:收集2017年1月至2019年12月在海南省出生的380 996名新生儿足跟血干血斑样本，使用荧光法测定干血斑中苯丙氨酸的浓度，复筛使用串联质谱法检测新生儿重采干血斑样本中苯丙氨酸和酪氨酸的浓度；留取可疑患儿尿样本外送做尿蝶呤谱分析及四氢生物蝶呤负荷试验；使用核酸分子杂交仪利用PCR和导流杂交法检测干血斑样本苯丙氨酸羟化酶基因突变位点，同时抽取疑似患儿和父母外周血进行基因测序。结果:380 996名新生儿中初筛39例疑似患儿，确诊苯丙酮尿症14例，男8例，女6例，年发病率为1.22/10万。其中苯丙氨酸羟化酶缺乏症11例，四氢生物蝶呤缺乏症3例。共检出13个苯丙氨酸羟化酶基因位点突变：c.728G>A、c.158G>A、c.1238G>C、c.611A>G、c.1068C>A、c.706+5G>A、c.740G>T、c.1081A>T、c.793T>G、c.1223G>A、c.721C>T、c.331C>T和c.1174T>A。结论:最近3年内苯丙酮尿症在海南省新生儿人群发病率较高，苯丙氨酸羟化酶基因突变谱系多样，发现两种罕见的基因突变：c.793T>G和c.706+5G>A。

目的:探讨徐州地区新生儿苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU）筛查特征及构建徐州地区苯丙氨酸羟化酶（phenylalanine hydroxylase，PAH）基因和四氢生物蝶呤缺乏症相关基因突变谱。方法:选择2015年11月至2020年3月徐州地区出生并采用串联质谱技术进行苯丙氨酸（Phe）及苯丙氨酸与酪氨酸比值（Phe/Tyr）测定的新生儿资料进行回顾性研究，应用高通量测序联合Sanger测序技术对苯丙氨酸异常患儿进行基因分析。结果:共计完成450 355名新生儿苯丙氨酸相关指标测定，确诊115例PKU，患儿Phe及Phe/Tyr比值显著升高，PKU发病率为1∶3 916。其中PAH基因突变113例，PTS基因突变2例。PAH基因突变患儿中纯合子突变5例，PAH合并PTS双基因突变1例，PAH基因3位点突变2例。PAH基因高频突变类型为2号外显子错义突变，常见基因突变主要包括c.158G>A （p.R53H） （24.7％，56/227）、c.728G>A （p.R243Q） （15.0％，34/227）、c.611A>G （p.Y204C） （5.3％，12/227） 、c.721C>T （p.R241C） （5.3%，12/227）和c.1068C>A （p.Y356X） （4.8％，11/227）。共发现3个新的PAH基因突变（c.234dupA、c.441+15C>G和c.1096C>T）及1个新的PTS基因突变（c.286G>A）。结论:徐州地区PKU较常见，属于PKU高发地区，基因突变以PAH基因突变为主。

多巴反应性肌张力障碍(DRD)是一种临床综合征，其特征为儿童期出现的对低剂量左旋多巴有显著且持续反应的肌张力障碍。多巴胺合成通路中任何一个环节的缺失均能导致该病。 TH基因突变引起的DRD呈常染色体隐性遗传，并引起酪氨酸羟化酶(TH)合成减少，从而导致广泛性的多巴胺及儿茶酚胺缺乏。但TH缺乏的DRD(TH-DRD)患者临床表现可不典型，轻症患者以肌张力不全为主要表现，可逐渐发展为痉挛性截瘫，可伴有帕金森样表现，多数对左旋多巴反应良好，重症患者则表现为进行性复杂性婴儿脑病，对左旋多巴反应差，且多遗留智力发育问题。多数患者脑脊液中的高香草酸(HVA)下降。但由于该病临床表现不具有特征性，实验室检查也无特异性，故目前基因检测仍是诊断该病的唯一可靠标准。小剂量左旋多巴对大部分轻症患者疗效肯定，对重症患者也可一定程度上改善症状。

目的:总结儿童酪氨酸羟化酶缺乏症(THD)患者临床与遗传学特征，提高医师对该病的认识。方法:回顾性总结分析2011年5月至2020年1月首都医科大学附属北京儿童医院神经内科确诊的33例 TH基因变异致THD患儿的临床表现、治疗及基因突变谱资料，并进行随访。 结果:33例THD患儿中，女19例，男14例；起病年龄0～6.3岁；起病诱因：感染、发热后起病13例，缺氧起病1例，无诱因起病19例。临床表现：轻型多巴反应性肌张力障碍7例，重型婴儿帕金森病伴运动发育迟缓16例，极重型进行性婴儿脑病10例。THD患儿症状呈波动性，晨轻暮重26例，感染加重22例，疲劳加重30例。THD患儿首发症状为尖足行走伴肢体僵硬7例、运动发育落后或倒退伴肢体软弱26例、震颤8例、眼睑下垂2例、肌张力障碍持续状态3例。THD患儿逐渐出现肢体僵硬23例、肢体松软27例、肢体活动减少27例、面部表情减少24例、震颤18例、尖足行走20例、马蹄内翻足7例、眼睑下垂8例、动眼危象10例、流涎21例、吞咽困难12例、构音障碍16例、呼吸困难3例、睡眠增多10例、睡眠减少5例、情绪烦躁15例、情绪淡漠2例、出汗多8例、肌张力障碍持续状态6例。THD患儿右侧肢体受累严重6例，下肢受累严重14例。THD患儿家族史阳性8例。33例THD患儿予左旋多巴治疗后症状均有不同程度缓解，但其中10例出现异动症或烦躁的不良反应。截至2020年1月末次随访时，4例THD患儿失访，余29例年龄为0.8～13.2岁，其中22例临床症状基本消失。33例THD患儿中共发现25种不同 TH基因变异，5种热点变异依次为c.698G>A(13例)、c.457C>T(9例)、c.739G>A(6例)、c.1481C>T(4例)、c.694C>T(3例)。共发现13种未见文献报道的新基因变异(c.1160T>C、c.1303T>C、c.887G>A、c.1084G>A、c.1097A>T、c.734G>T、c.907C>G、c.588G>T、c.992T>G、c.755G>A、c.184-6C>T、c.1510C>T、c.910G>A)，其中c.910G>A(2例)为可能的中国人群创始人变异。 结论:TH基因变异致THD多于婴幼儿期起病，临床症状复杂多样，本研究的THD患儿临床症状以重型多见，极重型和轻型次之，重型和极重型易误诊，所有THD患儿使用左旋多巴治疗疗效显著。发现了1个可能的中国人群创始人变异(c.910G>A)，c.698G>A和c.457C>T变异主要出现在重型和极重型THD患者中，c.739G>A主要出现在轻型THD患者中。

小肠神经内分泌肿瘤是一类起源于神经内分泌细胞且具有神经内分泌功能的肿瘤，临床表现无特异性，诊断时大多已属于晚期，治疗手段缺乏。2019年世界卫生组织更新了神经内分泌肿瘤的分类。近年来液体活组织检查、胰抑素、生长抑素受体功能显像等为早期诊断和监测预后提供了一种新的可能；治疗方面靶向药物哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂依维莫司、色氨酸羟化酶抑制剂特罗司他乙酯以及酪氨酸激酶抑制剂索凡替尼的研究，为改善小肠神经内分泌肿瘤患者临床症状及延长患者生存时间带来新的突破。文章对小肠神经内分泌肿瘤的研究现状及最新进展进行综述。

呱呱坠地的婴儿在出生后皮肤变得越来越白皙，眼睛和头发也似乎被时光染上一层淡淡的金黄色，宛如天使一般。然而，天使面貌的背后是逐渐恶化的智力障碍、消减的寿命以及弥漫四周的鼠臭味，他们其实是罹患了一种罕见的新生儿氨基酸代谢病——苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU）。众所周知，氨基酸是构成蛋白质的基本单位。人体可以合成所需的一些氨基酸，但也要从食物中摄入其他自身无法合成的氨基酸。苯丙氨酸即是一种人体无法合成，必须通过食物摄入才能获得的氨基酸。正常情况下，机体会将摄入的过量苯丙氨酸转化为另一种氨基酸——酪氨酸，然后被机体清除，但如果缺乏将其转化为酪氨酸的酶（包括苯丙氨酸羟化酶和四氢生物蝶呤），苯丙氨酸就可能在血液中积累并且造成对大脑的毒性，从而导致智力发育迟缓等表现。PKU是基因变异导致苯丙氨酸羟化酶或四氢生物蝶呤活性缺乏，使得苯丙氨酸及其代谢产物在体内异常蓄积导致的疾病。由于苯丙氨酸主要存在于许多富含蛋白质的食物中，如肉类、奶类、坚果和谷物等，所以无法分解苯丙氨酸的PKU患者，难以正常食用含有蛋白质的食物，因而也被称为“难食人间烟火”的天使。

目的:利用核磁共振波谱技术（NMR）检测遗传代谢病患者尿液中代谢产物的种类及含量变化，探讨NMR技术在遗传代谢病诊断中的应用价值。方法:收集2019年3至6月上海交通大学医学院附属新华医院确诊的20例遗传代谢病患者尿液样本，其中包括甲基丙二酸血症（MMA）9例。利用NMR脉冲宽度定量法和气相色谱质谱（GC/MS）半定量法测定遗传代谢病患者尿中代谢物的成分，分析2种方法中异常代谢物的水平。结果:NMR技术可检测MMA、异戊酸血症、戊二酸血症、丙酸血症、3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症、鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症、希特林蛋白缺乏症、Canavan病、酪氨酸血症、赖氨酸尿蛋白不耐受症患者尿中特征性代谢物水平显著升高，平均为参考值区间上限值的8倍，最高可达545倍。相较于GC/MS，NMR技术可检测数量更多的待测物，包括有机酸、氨基酸、糖类等。在9例治疗前MMA患者中，NMR法甲基丙二酸和3-羟基丙酸水平［1 800（180~12 000）和50（0~270）mmol/mol Cr］均明显高于参考值（0~31、0~35）；GC/MS法甲基丙二酸和甲基枸橼酸水平［136.56（43.79~518.67）和4.87（1.52~7.52）］均明显高于参考值（0~4、0~0.7）。结论:NMR和GC/MS技术对有机酸血症的诊断均具有特异性，GC/MS技术检测的主要物质是有机酸，NMR技术可突破这种限制，检测尿液中多种代谢物水平。

目的:探讨1例酪氨酸羟化酶缺乏症导致的小儿型帕金森伴运动延迟患儿家系的临床特点，并分析其基因变异情况。方法:收集2018年6月就诊郑州大学附属儿童医院的1例酪氨酸羟化酶缺乏症患儿的临床特点，提取患儿及其家系成员外周血DNA，对患儿多巴反应性肌张力不良相关基因三磷酸鸟苷环水解酶1基因(guanosine triphosphate cyclohydrolase Ⅰ，GCH1)、酪氨酸羟化酶基因(tyrosine hydroxylase， TH)、墨蝶蛉还原酶基因(sepiapterin reductase， SPR)全部外显子进行深度测序，对变异位点进行分析并通过Sanger测序验证。 结果:该患儿7月11天，因"翻身不灵活、不会独坐"就诊。运动功能减退，动作延迟，肌张力稍低，肢体僵硬，头有抖动，轻微斜颈，智力发育稍微落后，自3个月大开始有肢体不自主抖动，持续约十几秒自行缓解，情绪激动时和睡前该动作较多。头颅MRI提示双侧额颞部蛛网膜下腔增宽，颞部增宽明显，被误诊为脑性瘫痪。基因变异分析发现其 TH基因c.457C>T(p.R153X)无义变异和c.720C>G (p.I240M)错义变异，分别来源于其父亲和母亲，属于复合杂合变异，符合常染色体隐性遗传，其中c.457C>T(p.R153X)为国内外已报道致病变异，c.720C>G (p.I240M)未见报道。 结论:报告一例1岁以内发病的因酪氨酸羟化酶缺乏症引起的婴儿型帕金森伴运动迟， TH基因变异是导致酪氨酸羟化酶缺乏症的主要原因之一，本研究结果发现的c.720C>G (p.I240M)变异进一步丰富了 TH基因的变异谱。

目的:了解浙江省新生儿先天性甲状腺功能减退症(CH)及高苯丙氨酸血症(HPA)的筛查及发病情况.方法:收集1999年9月至2022年12月浙江省新生儿疾病筛查中心11 922 318名新生儿血促甲状腺素(TSH)及苯丙氨酸(Phe)检测的资料.其中,血TSH浓度采用荧光法检测,血Phe浓度采用荧光法或串联质谱法检测.TSH在9 μIU/mL及以上的新生儿为CH筛查阳性,血Phe浓度超过120 μmol/L和(或)血Phe与酪氨酸(Tyr)比值大于2.0为HPA筛查阳性,召回复查.采用高通量测序和MassARRAY技术检测基因变异.结果:1999-2022年共筛查新生儿11 922 318名,总筛查率为89.41%,筛查率由1999年6.46%提升至2022年的100.00%.检出CH患儿8924例,患病率为1/1336,检出HPA患儿563例,患病率为1/21 176,其中508例为经典型苯丙酮尿症(cPKU),55例为四氢生物蝶呤缺乏症(BH4D).97例CH患儿完善基因检测,检出9种CH相关基因,双氧化酶2(DUOX2)基因检出频率最高(69.0%),其中c.3329G>A(p.R1110Q)(18.2%)和c.1588A>T(p.K530X)(17.3%)为热点突变.250例cPKU患者中检出81种苯丙氨酸羟化酶(PAH)基因变异,其中c728G>A(p.R243Q)(24.4%)和c.721C>T(p.R241C)(15.0%)为热点突变,7种为新发变异:c.107C>A(p.S36*)、c.137G>T(p.G46V)、c.148A>G(p.K50E)、c.285C>T(p.I95I)、c.843-10delTTCC、exon4-7del和c.1066-2A>G.36例BH4D患者中检出12种6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶(PTS)基因变异,热点突变为c.259C>T(p.P87S)(31.9%).结论:浙江省新生儿筛查率逐年升高,CH发病率明显增高,HPA发病率与全国平均水平接近.DUOX2基因变异为CH患儿最常见基因变异,c728G>A(p.R243Q)为cPKU患者的热点突变,c.259C>T(p.P87S)为BH4D患者的热点突变.