囊性纤维化(CF)是由于 CFTR基因突变导致的一种影响呼吸、消化和生殖等多系统的疾病，肺部感染、疾病恶化与死亡密切相关。CF患者肺部感染的病原谱以及抗感染治疗原则均有一定特点，现介绍英国皇家布朗普顿医院CF临床指南(2020)中有关抗生素应用的内容。

目的:总结儿童白细胞介素1受体相关激酶4（IRAK4）缺陷症的临床特点。方法:回顾性分析2019年6月至2020年8月多次入住深圳市儿童医院神经内科的1例确诊IRAK4缺陷症患儿的临床资料及诊治经过，并分别以“IRAK4基因变异”“白细胞介素1受体相关激酶4缺陷症”“IRAK4 gene variation”“IRAK4 deficiency”为检索词分别在中国知网、万方、维普及PubMed数据库查询建库至2021年1月的相关文献，总结分析该病的临床特点。结果:患儿 男，6岁，易反复患呼吸道感染性疾病，予抗菌药物治疗后好转，临床表现有严重的肺炎链球菌脑膜脑炎、多发性硬化、侵袭性椎间盘炎、炎性骨质破坏。家系全外显子测序显示其IRAK4基因存在1个纯合移码变异：NM_016123. 3：c.540del（p.Phe180Leufs*26），父母均为杂合子。10篇英文文献共详细报道23例，加上本例，合计24例患儿，其中男13例、女11例，起病年龄8日龄至7岁，主要表现为复发性侵袭性细菌感染23例，肺炎链球菌脑膜炎11例，肺炎链球菌和（或）金黄色葡萄球菌败血症9例，铜绿假单胞菌脑膜炎、沙门菌感染、金黄色葡萄球菌皮肤脓肿、复发性病毒感染各1例。有2例合并自身免疫性疾病，1例为自身免疫性脑炎，1例为幼年特发性关节炎。24例患儿中10例死亡，其中9例在婴儿期死亡。存活患儿中多确诊早且预防性使用抗菌药物和静脉注射用人免疫球蛋白，但易感性逐年降低，14岁可接近正常儿童。24例患儿中IRAK4基因纯合变异21例，复合杂合变异3例。共有15种变异，移码变异9种、无义变异4种、错义变异2种。有一个备选变异热点：c.877 C>T，有3例。结论:IRAK4缺陷症主要表现为复发侵袭性细菌感染，以肺炎链球菌脑膜炎或败血症多见，少数伴自身免疫性疾病。婴儿期病死率高，早期确诊并治疗可避免重症或病死。

肝细胞癌是一种常见的恶性肿瘤，具有高度异质性和不良预后，早期预测和治疗仍较为棘手。而铜死亡是最近发现的一种全新的程序性细胞死亡机制，主要与铜引发的铁硫蛋白不稳定引起以及线粒体内硫辛酰化蛋白的聚集有关。近年来，越来越多的研究开始关注铜死亡在肝细胞癌中的作用和机制，试图从铜死亡入手探究肝癌新的预测标志物以及治疗靶点。本文综述了有关铜死亡在肝细胞癌中的研究进展，主要涉及铜死亡相关基因以及相关长链非编码RNA方面，以期为后续研究提供参考。

目的:通过生物信息学分析铜死亡相关基因在肾上腺皮质癌(ACC)中的相关作用机制。方法:联合肿瘤基因图谱(TCGA)以及GTEx数据库(肾上腺皮质癌：77例，对照：128例)筛选出目标基因(CDKN2A)。通过临床相关性分析、生存分析、基因本体(GO)和京都基因与基因组百科全书(KEGG)富集分析从而探讨目标基因的相关功能以及在ACC中对预后的影响。通过免疫相关分析、药物敏感性分析研究目标基因与ACC中免疫细胞浸润以及药物敏感性之间的关系。通过卡方检验判断CDKN2A在不同临床因素分型中的表达差异性、通过R软件包的"survival"方法进行生存相关分析，探讨CDKN2A的预后价值，通过基因本体(GO)和京都基因与基因组百科全书(KEGG)富集分析探讨CDKN2A的相关功能。通过免疫相关分析、药物敏感性分析研究目标基因与ACC中免疫细胞浸润以及药物敏感性之间的关系。结果:CDKN2A在皮质癌中的表达量高于对照组(|log2FC|>2， P<0.05)，CDKN2A的表达与ACC患者临床分级( χ2＝12.63， P<0.01)以及T分期( χ2＝14.17， P<0.01)相关。生存分析结果显示，CDKN2A表达量高的ACC患者预后较表达量低的患者差(风险比1.818，95%可信区间：1.295～2.552， P<0.05)。富集分析的结果显示CDKN2A与肿瘤的发生发展相关。CDKN2A在ACC中与多种抗肿瘤药物的敏感性以及免疫检查点IDO1密切相关(cor＝0.3， P<0.05)，且与ACC的肿瘤突变负荷呈正相关( R＝0.49， P<0.01)。 结论:铜死亡相关基因CDKN2A与ACC预后、侵袭、免疫微环境以及药物敏感性密切相关。

目的:总结肝豆状核变性的临床特点。方法:回顾昆明理工大学附属医院2019年收治的2例以急性肝衰竭起病的肝豆状核变性患儿的临床资料，并对相关文献进行复习。结果:纳入2例患儿，男女各1例，年龄10、12岁，2例以不同表现首发，但病情进展快，均表现为急性肝功能衰竭，血清铜蓝蛋白降低，24 h尿酮升高，角膜K-F环阳性，诊断肝豆状核变性，基因检测进一步验证诊断，最终1例死亡，1例恢复良好。结论:肝豆状核变性临床表现多样，对于有急性肝衰竭的患儿，应注意排除肝豆状核变性的可能，对于诊断困难者，应行基因检测及肝铜含量来明确诊断。

目的:探讨基于生物信息学方法构建的肾透明细胞癌（ccRCC）预后相关的铜死亡相关差异长链非编码RNA（lncRNA）评分公式在患者临床诊断、预后预测以及治疗抉择中的价值。方法:从癌症基因组图谱（TCGA）数据库获取ccRCC患者的基因矩阵和临床数据（数据更新至2022年3月29日）。基因矩阵收录539例ccRCC组织和72例癌旁正常组织表达数据；临床数据收录530例ccRCC患者资料。采用Pearson相关性分析、Wilcoxon符合秩检验和单因素Cox比例风险模型分析筛选预后相关的铜死亡相关差异lncRNA。采用R软件将530例包含生存资料的ccRCC患者以近似1∶1的比例随机抽样分组，分为训练集（266例）和验证集（264例）。采用LASSO回归构建铜死亡相关差异lncRNA评分公式并进行交叉验证。采用受试者工作特征（ROC）曲线评估铜死亡相关差异lncRNA评分公式的特异度和灵敏度，计算曲线下面积（AUC）。根据中位风险值将ccRCC患者分为低风险组和高风险组，采用Kaplan-Meier法分析高、低风险组患者总生存（OS）的差异。采用 t检验分析不同临床病理特征患者的风险值差异。采用R包rms构建可以预测ccRCC患者1、3、5年OS率的列线图。采用R包pRRophetic预测ccRCC患者临床治疗中常见的靶向药物（如索拉菲尼、舒尼替尼等）的半数抑制浓度（ IC50），采用Wilcoxon符号秩检验比较高、低风险组患者 IC50值。收集山西医科大学第一医院2021年6月至12月行根治性肾切除术患者经病理检测确诊的20例ccRCC组织及其配对癌旁正常组织。实时荧光定量聚合酶链反应（qRT-PCR）检测ccRCC组织关键lncRNA的表达。 结果:基于TCGA数据库中ccRCC患者10个铜死亡基因（FDX1、LIAS、LIPT1、DLD、DLAT、PDHA1、PDHB、MTF1、GLS、CDKN2A）的表达矩阵，筛选出153个与预后相关的铜死亡相关差异lncRNA。LASSO回归分析，最终得到包含4个铜死亡相关差异lncRNA的评分公式：风险值=0.020×AC015912.3+0.011×AC026401.3+0.063×AC103706.1+（-0.076）×EPB41L4A-DT。根据中位风险值（0.76）将患者分为高风险组（≥0.76）和低风险组（<0.76）。ROC曲线结果显示，评分公式对于患者1、3、5年OS率的预测准确性较好。训练集、验证集、总队列中高风险组均较低风险组患者OS更差（均 P<0.001）。年龄、病理分级、肿瘤分期、根据铜死亡相关差异lncRNA评分公式计算的风险值是OS的独立影响因素（均 P<0.001）。铜死亡相关差异lncRNA评分公式计算得到的风险值在不同病理分级、肿瘤分期、T分期、N分期、M分期患者间差异均有统计学意义（均 P<0.01），但在不同性别、年龄患者间差异均无统计学意义（均 P>0.05）。构建的列线图对于患者1、3、5年OS率具有较好的预后准确性。高风险组应用舒尼替尼、西罗莫司敏感性更高，低风险组应用阿昔替尼、索拉非尼、帕唑帕尼敏感性更高。qRT-PCR检测结果表明，ccRCC肿瘤组织与癌旁组织比较，AC015912.3基因相对表达量为1.00±0.04比0.68±0.24（ t=6.37， P<0.01），AC026401.3基因相对表达量为1.00±0.05比0.64±0.22（ t=7.29， P<0.01），AC103706.1基因相对表达值为1.00±0.04比0.64±0.20（ t=7.49， P<0.01），EPB41L4A-DT基因相对表达量为1.00±0.06、0.73±0.10（ t=10.68， P<0.01）。 结论:基于TCGA数据库构建的铜死亡相关差异lncRNA评分公式可作为ccRCC患者临床诊断、预后预测的新型指标，帮助指导患者的临床药物治疗，有助于精准诊疗。

目的:构建膀胱癌铜死亡相关长链非编码RNA（lncRNA）预后风险模型并检验其预测效能。方法:从癌症基因组图谱（TCGA）数据库中下载膀胱癌的RNA表达测序数据和对应样本的临床数据。从已发表的文献中获得17个铜死亡相关关键基因，基于TCGA数据库lncRNA数据，通过相关性分析筛选出与铜死亡关键基因相关的lncRNA，再应用Cox回归和Lasso回归筛选与TCGA数据库膀胱癌患者预后相关的铜死亡lncRNA。将从TCGA数据库筛选的临床信息完整的403例膀胱癌患者分为训练集（203例）和测试集（200例），并依据训练集样本和上述筛选的关键独立预后相关铜死亡lncRNA，构建预后风险预测模型。按照风险评分的中位值，分别将TCGA数据库筛选的膀胱癌全部数据集、测试集和训练集患者分为高风险组和低风险组，应用R语言survival包比较各数据集两组总生存差异。采用主成分分析、受试者工作特征（ROC）曲线验证模型预测效能。采用单因素和多因素Cox回归分析403例膀胱癌患者总生存影响因素，采用ROC曲线分析各因素预测膀胱癌预后的效能。结果:经过筛选，共纳入4个具有独立预后意义的铜死亡相关lncRNA，分别为AC104564.3、LINC00649、AL136084.3、AL136295.2，以此构建的预后模型为：风险评分＝-0.713 42×AC104564.3-0.744 94×LINC00649+0.410 93×AL136084.3- 0.736 89× AL136295.2。生存分析显示，全部数据集、测试集和训练集中高风险组的总生存均较低风险组差（均 P<0.05），提示高风险评分预示着较差的预后。ROC曲线分析显示，应用预后风险预测模型评分预测TCGA数据库全部403例患者1、3、5年总生存的曲线下面积分别0.665、0.629、0.692。多因素Cox回归分析显示，年龄（≥65岁比<65岁： OR＝1.027，95% CI 1.011~1.044， P<0.001）、分期（Ⅳ期比Ⅲ期比Ⅱ期比Ⅰ期比未知分期： OR＝1.593，95% CI 1.308~1.939， P<0.001）、风险评分（高比低： OR＝1.258，95% CI 1.126~1.406， P<0.001）为患者总生存的独立影响因素。ROC曲线分析显示，年龄、分期、风险评分预测患者5年总生存的曲线下面积分别为0.614、0.685、0.692，提示风险预测模型具有更好的预测效能。 结论:成功建立了基于4个铜死亡相关lncRNA的膀胱癌患者预后风险预测模型，内部验证该模型有较高的预后预测效能。

目的:探讨铜死亡相关基因在肾透明细胞癌(ccRCC)中的临床影响。方法:检索TCGA数据库中ccRCC患者的RNA表达数据和临床数据，检索时限为建库起至2022年。通过Limma软件包分析10种铜死亡分子的表达情况。采用Pheatmap和Corrplot软件包生成热图和表达相关图。患者样本按照5∶5的比率随机分为测试组和训练组，采用Cox回归筛选预后分子，根据平均风险得分将ccRCC样本分为低风险组和高风险组，然后进行进一步的一系列模型验证，以评估该特征的预后价值。采用logistic回归分析临床病理学特征与CDKN2A表达的关系。结果:TCGA队列中共发现9个基因在肿瘤组织和正常组织之间有差异表达，随后通过Cox回归分析筛选出5个独立预后因子，通过构建预后模型进一步鉴定出4个风险基因，其中CDKN2A为唯一的高风险基因。logistic回归分析结果显示CDKN2A在ccRCC中的表达与临床分期和组织浸润深度显著相关(均 P<0.05)。该基因的GSEA富集分析结果显示与铜中毒的代谢机制一致。 结论:本研究的铜死亡相关风险评分模型被证明有助于预测ccRCC预后，可以扩大ccRCC的潜在治疗靶点范围，并可为揭示ccRCC中铜死亡的新机制提供巨大潜力。

目的:探讨宫颈癌组织铜死亡相关基因的甲基化水平差异及对临床预后的影响。方法:从公共数据库中获取310份宫颈组织标本的甲基化数据，通过UALCAN数据库对12个铜死亡相关基因进行甲基化水平差异分析，研究其在宫颈癌不同分期和分级中的差异，从中筛选差异有统计学意义的基因，并通过EWAS datahub数据库进行预后分析。最后，对筛选出的基因进行基因富集分析、通路分析、免疫浸润分析，并使用cBioportal数据库分析该基因在宫颈癌中的突变率和肿瘤突变负荷（TMB）。对甲基化水平和免疫细胞浸润差异采用两独立样本秩和检验；采用KM生存曲线和Log-rank双侧检验对总生存期进行比较分析；在TMB分析中使用Wilcoxon Test进行统计学分析；在GSEA和通路分析中使用皮尔逊相关分析。结果:患者宫颈癌组织中的细胞周期依赖激酶抑制基因2A（CDKN2A基因）甲基化β值为0.075，高于正常人组织中的甲基化β值0.049（ P=0.008），患者宫颈癌组织中的二氢脂酰胺S-乙酰基转移酶（DLAT基因）甲基化β值为0.102，高于正常人组织中的甲基化β值0.080（ P=0.002），患者宫颈癌组织中的脂酰转移酶1（LIPT1基因）甲基化β值为0.060，低于正常人组织中的甲基化β值0.092（ P=0.009）。CDKN2A基因甲基化水平≥0.199的患者的总生存期为14.75年，低于甲基化水平<0.199患者（17.56年）（ P=0.034）。基因富集分析结果提示主要涉及Ⅰ型干扰素的反应、DNA复制等生物过程；CDKN2A基因表达与肿瘤微环境中中性粒细胞和树突状细胞的数量呈正相关（ P<0.05），与巨噬细胞的数量呈负相关（ P<0.05）。CDKN2A基因变异组的TMB高于未变异组（ P=0.019）。 结论:CDKN2A基因甲基化是宫颈癌预后的潜在生物标志物。

目的:构建铜死亡相关基因标签(CRGS)，基于CRGS预测肝细胞癌(HCC)患者的预后、免疫治疗反应及药物敏感性。方法:从国际癌症基因组联盟(ICGC)和癌症基因组图谱(TCGA)数据库下载HCC患者的RNA测序和相应的临床数据，从人类蛋白质图谱图像分类(HPA)数据库获得肝癌组织和正常肝脏组织的蛋白表达信息，并从Migort210数据库下载HCC患者的基因表达信息和免疫治疗反应情况。基于TCGA队列，应用最小绝对值收敛和选择算法(LASSO)构建CRGS，计算每个样本的风险分数，根据风险分数的中位数对HCC患者进行分组：TCGA队列分为高风险组 TCGA和低风险组 TCGA，每组184例；ICGC队列分为高风险组 ICGC和低风险组 ICGC，每组116例。在Migort210队列中根据免疫治疗应答反应分为应答组( n＝68)和非应答组( n＝230)。评估CRGS预判TCGA队列中HCC患者预后的价值。在ICGC数据集中验证CRGS是否可用于预测HCC患者的预后。基于TCGA队列的数据，探讨CRGS预测HCC患者免疫治疗反应、药物敏感性的作用，同时应用Migort210免疫治疗队列验证CRGS预测恶性肿瘤免疫治疗中的临床价值。 结果:CRGS由4个铜死亡相关基因构成：GLS、CDKN2A、LIPT1和DLAT。高风险组 TCGA患者的总生存期(OS)、疾病特异性生存期和无进展间期均低于低风险组 TCGA(均 P<0.01)。高风险组 ICGC患者的OS低于低风险组 ICGC( P＝0.022)。多因素Cox回归分析结果显示，CRGS是HCC患者不良预后的的独立危险因素(TCGA： HR＝2.991，95% CI：1.781~5.049， P<0.001；ICGC： HR＝4.621，95% CI：1.685~12.674， P＝0.033)。风险分数与CTLA4、PDCD1、CD80和HLLA2的表达量呈正相关(均 P<0.001)。高风险组 TCGA患者的肿瘤免疫功能障碍与排斥评分低于低风险组 TCGA[－0.04(－0.07，－0.02)分比－0.02(－0.04，0)分]，差异具有统计学意义( P<0.001)。应答组患者的风险分数高于非应答组[1.70(1.56，1.90)比1.63(1.52，1.80)]，差异具有统计学意义( P<0.05)。高风险组 TCGA患者对于舒尼替尼、雷帕霉素和乙胺嘧啶的半数抑制浓度(IC 50)高于低风险组 TCGA患者，而对厄洛替尼的IC 50低于低风险组 TCGA患者，差异均具有统计学意义(均 P<0.001)。 结论:CRGS可作为预测HCC患者预后、免疫治疗反应及药物敏感性的潜在生物标志物。