目的:观察丹曲胶囊对高脂血症模型大鼠血脂以及肝脏组织病理学的影响.方法:选取100只足月SD大鼠,用高脂饲料对90只SD大鼠造模,其余10只作为空白对照组,4周后将造模成功SD大鼠择优选取60只,随机分为丹曲低剂量组(0.6 g/kg)、丹曲中剂量组(1.2 g/kg)、丹曲高剂量组(2.4 g/kg)、模型组、阿托伐他汀钙组(10 mg/kg)、血脂康组(1.2 g/kg),每组10只.经口饲分别给药4周后,检测各组大鼠血清三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平;采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测各组大鼠血清脂蛋白脂肪酶(LPL)、肝脂酶(HL)、脂肪酸合成酶(FAS)水平;计算大鼠肝脏系数;苏木精-伊红(HE)染色观察肝脏组织病理学形态,油红O染色观察动脉组织病理学形态.结果:与空白对照组比较,模型组血清TC、LDL-C水平明显升高(P＜0.05);与模型组比较,丹曲高剂量组、中剂量组血清TC、LDL-C、HDL-C水平明显降低,差异均有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01);与血脂康组比较,丹曲高剂量组、中剂量组TC、TG、LDL-C水平明显降低(P＜0.05),丹曲低剂量组TG明显降低(P＜0.01).各组血清LPL、HL、FAS水平以及肝脏系数比较,差异均无统计学意义(P＞0.05).肝脏组织病理学观察显示:与模型组比较,丹曲低剂量组肝细胞空泡变性减轻,多发片状坏死消失;丹曲高剂量组、中剂量组以及阿托伐他汀钙组肝细胞空泡变性减轻,多发片状坏死、炎细胞浸润消失.结论:丹曲胶囊通过降低血清TC和LDL-C水平,及时清扫多余的胆固醇,改善肝脏组织学病理病变情况,有效调节高脂血症大鼠血脂水平.

目的:探讨高赖氨酸饮食的戊二酰辅酶A脱氢酶(GCDH)基因缺陷(GCDH -/-)大鼠氧化应激损伤机制及可能通路。 方法:4周龄雄性SD大鼠按照随机数字表法分为6组：野生型标准饮食(WT)组( n=6)、纯合子标准饮食(GCDH -/-)组( n=11)、野生型高赖氨酸(WT+Lys)组( n=8)、纯合子高赖氨酸(GCDH -/-+Lys)组( n=13)、野生型高赖氨酸加维生素E(WT+Lys+VE)组( n=7)、纯合子高赖氨酸加维生素E(GCDH -/-+Lys+VE)组( n=12)。WT组和GCDH -/-组给予标准饮食(常规大鼠饲料)，余4组给予4.7%高赖氨酸加强饲料，自由进食水。WT+Lys+VE和GCDH -/-+Lys+VE组于每天上午10点维生素E[100 mg/(kg·d)]灌胃1次，其余各组等量生理盐水灌胃。观察各组大鼠体质量及存活情况。干预28 d后腹腔注射100 g/L水合氯醛麻醉后断头取脑获取海马组织，通过HE染色观察大鼠海马病理形态学改变；ELISA法检测海马氧化应激指标谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、还原型谷胱甘肽(GSH)含量/活性；Western blotting实验检测海马P38、c-Jun N-氨基端激酶(JNK)、细胞外调节蛋白激酶(ERK)蛋白表达情况。 结果:(1)一般情况：GCDH -/-+Lys组大鼠存活比例为9/13，GCDH -/-+Lys+VE组大鼠为11/12。干预第7天开始，GCDH -/-+Lys组、GCDH -/-+Lys+VE组大鼠体质量均显著低于WT组，差异有统计学意义( P<0.05)。(2)应激指标检测结果：与WT组相比，GCDH -/-+Lys组和GCDH -/-+Lys+VE组大鼠海马组织MDA含量显著增加，差异有统计学意义( P<0.05)。与WT组比较，GCDH -/-+Lys组大鼠GPx活性、CAT活性、SOD活性显著减弱，GSH含量显著减少，差异有统计学意义( P<0.05)；与GCDH -/-+Lys组比较，GCDH -/-+Lys+VE组大鼠GPx活性、CAT活性、SOD活性显著增强，GSH含量显著增加，差异有统计学意义( P<0.05)。(3)Western blotting实验结果：与WT组比较，GCDH -/-+Lys组和GCDH -/-+Lys+VE组大鼠海马P38蛋白表达显著增加，差异有统计学意义( P<0.05)；与GCDH -/-+Lys组比较，GCDH -/-+Lys+VE组P38蛋白表达减少，差异有统计学意义( P<0.05)。 结论:高赖氨酸饮食GCDH -/-大鼠海马存在氧化应激损伤，其可能机制与激活P38启动丝裂原活化蛋白激酶信号通路有关；维生素E可降低P38表达，减轻氧化应激损伤。

目的:筛选与大鼠膝骨关节炎相关的差异代谢物及其代谢通路，为深入研究骨关节炎生物标志物提供线索。方法:60只雄性SPF级SD大鼠按体质量（300 ~ 350 g）采用随机数字表法分为模型组和对照组，每组30只。实验周期分别为4、8和12周，每个周期每组10只大鼠。模型组大鼠左侧膝关节采用改良Hulth法行造模手术，5 d后，驱赶大鼠使之活动，每天30 min。实验期间，两组大鼠均饲喂普通固体饲料、自由饮用自来水。实验期满，采集大鼠膝关节和血液样本。采用苏木素-伊红（HE）染色观察膝关节组织病理学变化，超高效液相色谱-四极杆飞行时间质谱仪（UPLC-Q-TOF-MS）检测血清中小分子代谢物，并通过多元统计分析和数据库比对，筛选与骨关节炎相关的差异代谢物及其相关代谢通路。结果:模型组大鼠膝关节软骨变薄，表层粗糙、缺损或剥脱，软骨细胞变性、坏死、缺失，病变随实验周期延长而加重。筛选出11个与骨关节炎相关的血清差异代谢物，分别为硒代半胱氨酸、6-羟褪黑素、γ-谷氨酰半胱氨酸、花生四烯酸、二氢神经鞘氨醇、白三烯A4、白三烯B4、11，12-环氧-二十碳三烯酸（11，12-EpETrE）、溶血磷脂酰胆碱、神经酰胺和N-花生四烯酰甘氨酸。其中，实验4周时筛选出9个，与对照组比较，模型组5个高表达，4个低表达；实验8周时筛选出8个，与对照组比较，模型组2个高表达，6个低表达；实验12周时筛选出8个，与对照组比较，模型组5个高表达，3个低表达。筛选出2条与骨关节炎密切相关的代谢通路，分别为鞘脂代谢通路和花生四烯酸代谢通路，其中，二氢神经鞘氨醇和神经酰胺归属到鞘脂代谢通路，花生四烯酸、白三烯A4和白三烯B4归属到花生四烯酸代谢通路。结论:骨关节炎疾病进程可以影响血清代谢物谱的构成和水平。11个血清差异代谢物涉及鞘脂代谢通路和花生四烯酸代谢通路，与骨关节炎的发生发展相关。

目的 为了研究西方饮食饲料快速建模及对APOE-/-小鼠生物学指标及组织病理学的影响.方法 用48 ♀ 48 ♂ APOE-/-小鼠、48 ♀ 48♂ C57BL/6J进行了试验,分为8组,分别为APOE-/-普通繁殖料组(24 ♀ 24 ♂)和APOE-/-西方饮食饲料组(24 ♀ 24♂)、C57BL/6J普通繁殖料组(24 ♀ 24 ♂)和C57BL/6J西方饮食饲料组(24 ♀24♂).从3周开始饲喂,直到20周实验结束.实验结束后采集血清检测生化指标,分离主动脉做大体油红O染色及分析,主动脉根部做石蜡切片和HE染色.结果 西方饮食没有显著增加APOE-/-体重,但可以显著提高APOE-/-鼠的血脂指标、总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白,促进动脉粥样硬化斑块的形成,雄鼠适合主动脉大体斑块的造模,雌鼠适合主动脉弓根部斑块造模.结论 西方饮食饲料可以促进APOE-/-小鼠动脉粥样硬化造模,增加主动脉斑块面积比,缩短建模时间,提高建模的均一性.

目的:研究盐酸小檗碱对小鼠肝脏的抗衰老作用及可能的机制。方法:取12只4周龄C57BL6/J小鼠，分为老年对照组(普通饲料喂养)、老年干预组(含有1 g/kg盐酸小檗碱饲料喂养)，每组6只，饲养60周。小鼠64周龄时取材，肝组织石蜡切片进行HE染色观察小鼠肝脏组织病理变化；免疫荧光法检测肝脏组织中p16蛋白表达水平；比色法检测小鼠肝脏中丙二醛(malondialdehyde, MDA)的含量、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase, GSH-Px)活性；酶联免疫吸附试验(enzyme linked immunosorbent assay, ELISA)检测肝脏组织中白细胞介素(interleukin, IL)-1β、IL-6、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和血清中IL-8的表达；Western印迹法检测p16、p21、核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid-2 related factor 2, Nrf2)、核因子-κB(nuclear factor-κB, NF-κB)、磷酸化(phospho, p-)NF-κB、NF-κB抑制蛋白(inhibitory κB, IκB)α、p-IκBα、p38丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)表达。同样饲养条件的普通饲料喂养16周龄小鼠作为年轻对照组。结果:与年轻对照组相比，老年对照组肝脏组织形态老化，抗氧化物水能力降低( P<0.01)，炎症因子水平明显上升( P<0.05或 P<0.01)；对比老年对照组，盐酸小檗碱干预可以明显改善肝脏衰老形态，衰老标记物p16和p21蛋白表达水平显著升高( P<0.05或 P<0.01)，提高小鼠抗氧化能力( P<0.05或 P<0.01)，降低炎症因子水平( P<0.05或 P<0.01)，下调p38 MAPK/NF-κB蛋白及相关因子Nrf2表达水平( P<0.001)。 结论:盐酸小檗碱改善老年小鼠肝组织的衰老形态，可能通过抑制p38 MAPK/NF-κB炎症信号通路降低炎症因子水平和抑制Nrf2通路改善衰老机体的氧化应激而发挥抗衰老作用。

目的:观察核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（NLRP3）炎性小体与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的相关性及利拉鲁肽对其的影响。方法:选取NAFLD患者（N组）和体检中心健康体检者（C组）各39例，收集其一般资料，测定血清中NLRP3、白细胞介素（IL）-1β、IL-18的水平，分析2组指标差异及其相关性。将30只雄性SD大鼠随机分为正常饮食组（NC组， n=10）和高脂饮食组（HF组， n=20），分别给予普通和高脂饲料喂养；喂养12周后，将HF组随机分为HF组（ n=10）和利拉鲁肽组（100 L组， n=10），分别给予0.5 ml/kg灭菌等渗盐水和100 g/kg利拉鲁肽2次/d皮下注射。4周后检测各组血清生化指标和肝脏中NLRP3炎性小体及炎症因子的蛋白表达情况。采用 t检验、单因素方差分析（ANOVA）或 χ2检验进行统计学分析。 结果:N组和C组年龄、性别、舒张压、糖化血红蛋白、平均血小板体积、红细胞分布宽度以及血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-Ch）、总胆固醇和总胆汁酸差异无统计学意义。与C组相比，N组的收缩压、体质量指数（BMI）、空腹血糖、血肌酐、碱性磷酸酶（ALP）、NLRP3、IL-1β、IL-18、甘油三酯、血尿酸、γ-谷氨酰转移酶（GGT）、丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）和白细胞计数均升高，而高密度脂蛋白胆固醇（HDL-Ch）和总胆红素则低于C组，且差异有统计学意义（ P＜0.05）。NLRP3与收缩压、BMI、空腹血糖、血肌酐、IL-1β、IL-18、甘油三酯、血尿酸、GGT、ALT、AST呈正相关，但与总胆红素和HDL-Ch呈负相关，差异有统计学意义；与NC组相比，HF组体质量、肝脏质量、血清生化指标（甘油三酯、AST、ALT）、肝脏中NLRP3炎性小体及炎症因子的蛋白表达量均显著升高。经利拉鲁肽治疗后，与HF组相比，100 L组各指标均明显下降。 结论:与健康体检者相比，NAFLD患者炎症相关指标、体质量、血脂和肝功能相关指标均有明显改变，大鼠模型上的研究结果也与此一致；对NAFLD大鼠的利拉鲁肽治疗在一定程度上改善了NFALD，其机制可能是通过调控NLRP3来改善肝脏的炎症及脂肪变性。

目的:探讨Roux-en-Y胃旁路术(RYGB)对2型糖尿病(T2DM)大鼠肝脏胆汁酸信号及糖异生的影响。方法:将16只健康雄性Sprague-Dawley大鼠通过高脂饲料喂养并腹腔注射链脲佐菌素诱导T2DM，随机数字表法分为假手术组( n＝8)和手术组( n＝8)。手术组行RYGB术，假手术组在与手术组相同位置行胃肠横断并原位吻合。术前及术后第1、2、4、6、8周测各组摄食量和空腹血糖；术前、术后2、8周行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)及胰岛素敏感试验(ITT)；术后8周留取空腹血清检测总胆汁酸水平，留取肝脏组织用反转录聚合酶链反应检测法尼醇X受体(FXR)、小异二聚体伴侣(SHP)、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)mRNA表达水平，应用SPSS 20.0软件进行统计分析，组间比较采用 t检验。 结果:手术组术后第4、6、8周摄食量[(18±2)、(19±3)、(20±4) g/d]显著低于假手术组[(24±3)、(28±4)、(26±3) g/d]，手术组术后第2、4、6、8周空腹血糖[(6.9±0.9)、(6.0±1.1)、(6.4±0.8)、(6.8±0.7) mmol/L]显著低于假手术组[(12.9±1.4)、(10.8±0.8)、(9.4±1.1)、(9.0±1.0) mmol/L]，差异有统计学意义( t＝4.707、5.091、3.394、9.209、9.982、6.239、5.098， P<0.05)；术后2周，手术组OGTT、ITT曲线下面积[(898±118)、(428±85) mmol/(L·min)]显著低于假手术组[(1 508±108)、(788±98) mmol/(L·min)]，术后8周，手术组OGTT、ITT曲线下面积[(975±102)、(455±76) mmol/(L·min)]显著低于假手术组[(1 575±96)、(775±86) mmol/(L·min)]，差异有统计学意义( t＝10.790、7.849、12.120、7.886， P<0.05)；术后8周，手术组大鼠血清总胆汁酸[(105.17±14.81) μmol/L]显著高于假手术组[(68.87±10.81) μmol/L]，差异有统计学意义( t＝5.600， P<0.05)；手术组与假手术组比较，肝脏FXR和SHP mRNA的表达显著上调(1.67±0.31比1.17±0.11、2.37±0.21比1.33±0.18)，PEPCK和G6Pase mRNA的表达显著下调(0.77±0.12比1.15±0.14、0.87±0.08比1.05±0.10)，差异有统计学意义( t＝4.299、10.640、5.829、3.976， P<0.05)。 结论:RYGB术改善T2DM大鼠糖代谢的作用机制可能与术后肝脏胆汁酸信号上调进而抑制糖异生有关。

目的:观察apelin-13对糖尿病相关性肌少症大鼠的作用并探讨其可能机制。方法:高脂饲料喂养雄性自发性2型糖尿病Goto-Kakizaki大鼠建立糖尿病相关肌少症大鼠模型，同时每天给大鼠腹腔注射apelin-13(0.1 μmol/kg)，实验时间为12周；Wistar大鼠作为对照组，每天腹腔注射等量的生理盐水。测量大鼠的饮水量、摄食量和体重，同时检测大鼠的空腹血糖、空腹胰岛素和血脂水平，计算胰岛素抵抗指数，称量大鼠腓肠肌的湿重，观察腓肠肌形态学改变；Western blot检测腓肠肌中磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)和磷酸化Akt(p-Akt)蛋白的表达。结果:与模型组比较，模型+apelin-13组大鼠的饮水量在第8和12周均显著降低( F＝7.17、7.91)，摄食量( F＝5.84、6.12)和体重( F＝5.76、6.07)在第8和12周均显著增加(均 P<0.05)，空腹血糖水平在第8和12周均显著降低( F＝8.07、8.24，均 P<0.05)，血清三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、空腹胰岛素水平和胰岛素抵抗指数第12周均显著降低( F＝5.17、7.94、10.27、8.32、6.94、11.31，均 P<0.05)，大鼠腓肠肌的湿重显著增加[(0.63±0.04)g比(1.02±0.05)g， t＝4.32、 P<0.05]。与模型组比较，模型+apelin-13组大鼠腓肠肌中PI3K和p-Akt蛋白表达均显著上调( t＝7.32、8.07，均 P<0.05)。 结论:Apelin-13对糖尿病相关肌少症具有抑制作用，其机制可能与上调骨骼肌中PI3K和p-Akt的表达有关。

目的:分析食蟹猴不同程度肝纤维化的磁共振灌注加权成像(MR-PWI)定量参数值的变化规律，探讨评价肝纤维化严重程度的MR-PWI最佳检测指标。方法:以皮下注射四氯化碳溶液辅以饲喂高脂饲料的方法成功建立22只食蟹猴的肝纤维化模型，其中15只发展至早期肝硬化(即肝纤维化S4期)。采用配伍组设计对具有肝纤维化完整发展过程的15只食蟹猴进行Exchange肝脏双血供模型的MR-PWI对比研究，MR-PWI定量参数包括对比剂容积转运常数( ktrans)、反流速率常数( kep)、血管外细胞外间隙容积分数( ve)、对比剂血浆容积分数( vp)、肝动脉灌注指数(HPI)。分析不同程度肝纤维化上述参数的变化规律及其与肝纤维化严重程度的相关性，并探讨最佳的MR-PWI检测指标。统计学方法采用配伍组设计(随机区组设计)方差分析、SNK- q检验、Spearman秩相关分析和ROC曲线分析。 结果:食蟹猴MR-PWI的 ktrans、 kep随着肝纤维化进展而下降，差异均有统计学意义( F＝685.228、99.718， P均<0.01)，肝纤维化各期(S1～S4)与正常肝组织(S0期)比较，差异均有统计学意义[(0.527±0.038)、(0.479±0.035)、(0.432±0.032)、(0.387±0.031) mL/min比(0.584±0.044) mL/min， P均<0.01；(2.193±0.307)、(1.997±0.301)、(1.624±0.174)、(1.532±0.130) mL/min比(2.565±0.482) mL/min， P均<0.01]；重度肝纤维化S3、S4期与轻度肝纤维化S1期和中度肝纤维化S2期比较， ktrans、 kep差异均有统计学意义( P均<0.01)；但S3与S4期、S1与S2期的 ktrans、 kep比较差异均无统计学意义( P均>0.05)。随着肝纤维化严重程度的进展，HPI逐渐增大，差异有统计学意义( F＝839.883， P<0.01)，S0～S4期HPI分别为0.244±0.022、0.317±0.035、0.421±0.046、0.546±0.043、0.651±0.058，各组间两两比较差异均有统计学意义( P均<0.01)。随着肝纤维化严重程度的进展， vp逐渐降低， ve逐渐增大，但S0～S4期组间比较差异均无统计学意义( P均>0.05)。Spearman秩相关分析显示， ktrans、 kep与肝纤维化严重程度呈负相关( rs ＝-0.875、-0.797， P均<0.01)，HPI与肝纤维化程度呈正相关( rs ＝0.959， P<0.01)。ROC曲线分析结果显示， ktrans、 kep和HPI诊断早期肝硬化的AUC分别为0.852(95% CI 0.767～0.937)、0.799(95% CI 0.700～0.897)和0.967(95% CI 0.932～1.002)，最佳截断值分别为0.395 mL/min、1.561 mL/min和0.590，灵敏度分别为86.7%、79.6%和97.4%，特异度分别为77.4%、71.9%和93.1%。其中HPI诊断S1、S2、S3和S4期肝纤维化的最佳截断值分别为0.291、0.376、0.503和0.590，灵敏度分别为95.7%、93.8%、94.4%和97.4%，特异度分别为89.5%、84.7%、91.3%和92.7%。 结论:食蟹猴肝纤维化模型的MR-PWI参数值随肝纤维化发展而发生规律性变化，其中HPI是定量评价肝纤维化严重程度的最佳检测指标。

目的:研究不同浓度锌离子喂养孕鼠对其子代胚胎腭突融合期细胞增殖和细胞凋亡的影响，进一步筛选参与该过程的腭突组织之间锌指蛋白Sp家族相关差异候选基因，探索锌在腭裂发生过程中的作用机制。方法:C57BL/6J雌雄小鼠合笼，将144只孕鼠按随机数字表法分为4组，每组36只，按饲料的锌离子浓度不进行喂养，常锌组含锌30 mg/kg、缺锌组为Flanagan缺锌饲料（0 mg/kg）、低锌组含锌5 mg/kg、富锌组含锌100 mg/kg。HE染色观察ED14.5、ED16.5胎鼠腭部发育状况和形态学变化，PCNA染色观察ED14.5胎鼠腭胚突融合期细胞增殖情况，TUNEL染色观察ED14.5胎鼠腭胚突融合期细胞凋亡情况；通过mRNA表达谱芯片杂交技术，收集富锌组、常锌组、缺锌组腭突组织基因表达情况并相互比较组间差异表达，采用2倍表达差异倍数对差异基因进行筛选并分析锌指蛋白Sp家族基因表达是否有差异，利用实时荧光定量PCR（qRT-PCR）验证差异表达基因。结果:ED14.5时，常锌组、富锌组、低锌组和缺锌组的腭裂发生率分别为8%（3/36）、2%（1/39）、29%（12/41）和39%（15/38）。ED14.5时的HE染色结果显示，常锌组左右腭突均已上抬，相互接触、贯通；缺锌组左右侧腭突仍位于舌体两侧垂直向下最终形成腭裂；低锌组左右侧腭突上抬但并未接触，最终形成腭裂；富锌组与常锌组无明显差异。ED14.5时，常锌组和富锌组的胎鼠腭突增殖细胞阳性率（80.29%±7.39%和87.69%±6.62%）均显著高于缺锌组（56.05%±16.13%）和低锌组（56.22%±9.61%）（ t=4.32， P<0.05）；缺锌组和低锌组胎鼠腭突细胞凋亡指数（38.80%±3.10%和28.80%±6.19%）均显著高于常锌组（16.80%±1.82%）（ t=19.35， P<0.001； t=5.81， P<0.001）。富锌组与缺锌组的2倍差异表达基因为663个，其中表达上调基因为513个，表达下调基因150个，并发现Sp5位于其中。qRT-PCR结果显示，与常锌组（2.22±0.36）相比，缺锌组的腭突组织中Sp5mRNA的表达水平（1.23±0.38）显著升高，富锌组（3.68±0.90）显著降低（ P<0.05）。 结论:母鼠孕期缺锌可抑制胚胎腭突间充质细胞增殖，促进细胞凋亡，致使腭突形态变异，上抬动力减弱，且使腭中缝上皮细胞持续存在，最终形成腭裂。缺锌可致子代胚胎融合期Sp5表达升高，富锌对可致子代胚胎融合期Sp5表达下降，推测Sp5在调控缺锌导致腭裂腭突融合的过程中起负性调节作用。