目的:探讨多环芳烃（PAHs）暴露对高危型人乳头瘤病毒（HR-HPV）感染转归的影响。方法:采用前瞻性队列研究方法，以课题组于2014年在山西省建立的自然队列人群中经病理学确诊的564名低度宫颈上皮内瘤变患者为研究对象。在收集人口学特征、HPV感染相关因素等基线资料的基础上，采用高效液相色谱法检测尿液中的1-羟基芘浓度以界定PAHs的暴露水平。于基线和24个月随访时应用导流杂交技术进行HPV分型检测，并以此确定HR-HPV的转归情况（持续感染、阳转阴、阴转阳和持续阴性）。结果:564名研究对象中共有483名完成了随访，随访率为85.6%（483/564），其中，持续感染率为52.4%（75/143）、同型持续感染率为35.1%（51/143）、阳转阴率为47.6%（68/143）、阴转阳率为19.7%（67/340）、持续阴性率为80.3%（273/340）。PAHs高暴露组HR-HPV持续感染率（a RR=3.22，95% CI：1.85~5.62）和阴转阳率（a RR=2.84，95% CI：1.64~4.94）均高于低暴露组，而HR-HPV持续阴性率则低于低暴露组（a RR=0.55，95% CI：0.43~0.70）。经限制性立方样条模型分析显示，PAHs暴露对HR-HPV持续感染和同型持续感染的影响呈上升型线性剂量-反应关系（ P>0.01），而对阴转阳和持续阴性的影响分别呈上升和下降型非线性剂量-反应关系（ P<0.01）。 结论:PAHs高暴露可促进HR-HPV持续感染和同型持续感染的发生，积极预防和控制PAHs的暴露对于阻止HR-HPV感染的发生和持续感染具有重要意义。

目的:了解煤矿工人多环芳烃（PAHs）暴露水平并探讨其与氧化应激和神经递质水平之间的关联。方法:于2017年4至6月，选择652名不同作业场所[井下一线组（239名）、井下辅助组（280名）及地面组（133名）]煤矿工人为研究对象。采用问卷调查收集工人基本资料，检测其尿中多环芳烃代谢物（OH-PAHs）、血液中氧化应激和神经递质水平，用线性回归模型评估尿OH-PAHs与神经递质和氧化应激指标间的关联，采用中介效应模型分析氧化应激在尿OH-PAHs与神经递质改变之间的作用。结果:不同作业场所三组工人尿OH-PAHs中2-羟基萘（2-NAP）、2-羟基芴（2-FLU）、1-羟基芘（1-OHP）水平差异有统计学意义（ H=33.64、9.63、26.82， P<0.01、=0.008、<0.01）。三组工人血液中神经递质指标5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）、肾上腺素（E）、多巴胺（DA）、乙酰胆碱（Ach）、乙酰胆碱酯酶（AChE）和氧化应激指标丙二醛（MDA）水平差异均有统计学意义（ F=36.81、15.58、79.16、179.58、33.48、67.63、4.96， P<0.01）。控制混杂因素后，NE含量与2-FLU水平和AChE活力与1-OHP水平均呈负相关（ β=-134.99，95% CI：-250.74~-19.23， P=0.02； β=-0.80，95% CI：-1.54~-0.05， P=0.036）；Ach含量与9-羟基菲（9-PHE）水平、AChE活性与2-NAP和9-PHE水平均呈正相关（ β=0.96，95% CI：0.26~1.64， P=0.007； β=1.78，95% CI：0.75~2.82， P=0.001； β=0.77，95% CI：0.07~1.47， P=0.031）。此外，超氧化物歧化酶活力与1-OHP水平及AChE活力均相关（ β=0.32，95% CI：0.02~0.62， P=0.034； β=-0.23，95% CI：-0.43~-0.02， P=0.032）。中介效应分析结果显示，1-OHP对AChE活力有直接作用（ P<0.05）。 结论:井下煤矿工人PAHs暴露水平较高，且可能引起神经递质水平改变，尚未观察到氧化应激的中介作用。

目的:基于贝叶斯核机回归（Bayesian kernel machine regression，BKMR）探讨多环芳烃混合暴露的基准剂量。方法:选取2014至2019年，每年夏季（6至8月）调查的山西省某焦化厂下风向成年居民155人为研究对象。采集研究对象清晨空腹肘静脉血液进行血常规自动分析检测，采集晨尿用于现场尿常规自动分析检测、尿肌酐检测。运用BKMR模型结合基准剂量法计算多环芳烃暴露对非职业人群红细胞损伤的内暴露可接受剂量值。结果:红细胞异常组（117人）的多环芳烃羟基代谢混合物（hydroxylpolycyclic aromatic hydrocarbons，OH-PAHs）浓度明显高于红细胞正常组（38人）（ P<0.01）。OH-PAHs联合作用中，2羟基萘贡献最大，后验包含概率（PIP）值为0.935 4。当OH-PAHs≥ P55浓度时，红细胞异常的风险随着OH-PAHs混合物暴露量增加而增大；当OH-PAHs分别处于 P65和 P75浓度时，成人发生红细胞异常的风险分别是OH-PAHs处于 P50的3.09倍和4.98倍。与高浓度相比，低浓度OH-PAHs暴露对红细胞损伤敏感。联合作用下8种OH-PAHs的内暴露可接受剂量分别为1.010 μmol/mol Cr（2羟基萘）、0.743 μmol/mol Cr（1羟基萘）、0.901 μmol/mol Cr（2羟基芴）、0.775 μmol/mol Cr（1羟基菲）、0.737 μmol/mol Cr（1羟基芘）、0.607 μmol/mol Cr（9羟基芴）、0.713 μmol/mol Cr（2羟基菲）和0.628 μmol/mol Cr（3羟基苯芘）。 结论:OH-PAHs混合物对非职业人群红细胞损伤存在正联合效应，低浓度OH-PAHs暴露对血细胞损伤更为敏感。建议多环芳烃的内暴露剂量控制在1 μmol/mol Cr以内。

目的:探讨焦炉工人尿中多环芳烃（polycyclic aromatic hydrocarbons，PAHs）暴露与S-腺苷高半胱氨酸水解酶（S-adenosylhomocysteine hydrolase，SAHH）活力及长链非编码RNA H19基因表达的关系。 方法:于2019年9月，在太原市某焦化厂通过完全随机抽样的方法，选取焦炉作业满1年的男性工人146人，问卷调查法收集其个人基本信息，并采集血样和尿样。采用高效液相色谱（high performance liquid chromatography，HPLC）-荧光检测法检测尿中4种PAHs代谢物2-羟基芴、2-羟基萘、9-羟基菲、1-羟基芘的水平；HPLC-紫外检测法检测血浆中S-腺苷蛋氨酸（S-adenosylmethionine，SAM）和S-腺苷高半胱氨酸（S-adenosylhomocysteine，SAH）的含量，通过计算比值得到SAHH活力值；反转录PCR法测定 H19基因表达水平。将尿中2-羟基芴、2-羟基萘、9-羟基菲、1-羟基芘水平根据四分位数（ P25、 P50、 P75）各分为 Q1、 Q2、 Q3、 Q4组，采用多元logistic回归、趋势检验和限制性立方样条分析PAHs代谢物与SAHH活力、 H19基因表达的关系及其剂量反应。 结果:焦炉工人年龄中位数为39.60岁，工龄中位数为20.38年，尿中2-羟基芴、2-羟基萘、9-羟基菲和1-羟基芘水平分别为0.29、0.74、0.09、0.06 μg/mmol Cr。不同1-羟基芘水平组间，工人尿中2-羟基芴、2-羟基萘、9-羟基菲水平差异均有统计学意义（ P<0.05）。校正了年龄、工龄、吸烟、饮酒及2-羟基芴、2-羟基萘、9-羟基菲水平后，SAHH活力随尿中1-羟基芘水平的升高而降低（ OR=0.63，95% CI：0.41~0.98， P=0.038），表现为非线性关系（ P非线性=0.030）； H19基因表达水平随尿中1-羟基芘浓度的升高而升高（ OR=1.51，95% CI：1.03~2.19， P=0.033），存在线性关系（ P趋势=0.058）。其他3种尿中代谢物与SAHH活力、 H19基因表达的关系均无统计学意义（ P>0.05）。 结论:尿中1-羟基芘水平可能是焦炉工人SAHH活力降低、 H19基因表达升高的危险因素。

目的:观察槲皮素对苯并(a)芘致大鼠生殖损伤的修复作用并探讨其保护机制.方法:将 30 只雄性大鼠按随机数字表法分为溶剂对照组、模型组、槲皮素组,每组10 只.除溶剂对照组外,其余组大鼠连续 30d灌胃给予 80 mg·kg-1 的苯并(a)芘溶液进行染毒诱导生殖功能损伤.从第11 天开始,槲皮素组大鼠灌胃给予100 mg·kg-1的槲皮素溶液,其余组大鼠灌胃给予等体积玉米油,持续20 d.给药完成后,取大鼠睾丸、附睾、精囊腺,并称其质量,计算脏器指数;取右侧附睾制备精子混悬液检测精子密度及总活力;精子染色质结构分析法(sperm chromatin structure assay,SCSA)检测精子DNA碎片率(DNA fragmenta-tion index,DFI);ELISA检测大鼠血清促卵泡素(follicle stimulating hormone,FSH)、黄体生成素(luteinizing hormone,LH)、睾酮(testostrone,T)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、丙二醛(malondialdehyde,MDA)、一氧化氮(nitrogen monoxide,NO)、三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)的水平;HE染色观察睾丸组织病理学变化;采用 Western Blot检测X射线修复交叉互补蛋白1(X-ray repair cross complementing 1,XRCC1)、8-羟基鸟嘌呤DNA糖苷酶(8-Oxoguanine DNA glycosylase,OGG1)、caspase-3、caspase-9 蛋白表达水平.结果:与溶剂对照组比较,模型组大鼠体质量、睾丸质量、附睾质量、精囊腺质量、睾丸指数、附睾指数、精囊腺指数、精子密度及总活力显著下降,DFI显著升高,FSH、LH、T、SOD、ATP水平明显降低,MDA、NO水平明显升高,XRCC、OGG1 蛋白表达水平显著降低,caspase-3、caspase-9 蛋白表达水平显著升高;与模型组比较,槲皮素组大鼠体质量、睾丸质量、附睾质量、精囊腺质量、睾丸指数、附睾指数、精囊腺指数、精子密度及总活力显著升高,DFI显著下降,FSH、LH、T、SOD、ATP水平明显升高,MDA、NO水平明显降低,XRCC1、OGG1 蛋白表达水平显著升高,caspase-3、caspase-9蛋白表达水平显著降低,差异均具有统计学意义(P<0.05).HE染色显示,槲皮素可明显减轻生殖功能损伤大鼠睾丸损伤程度,生精小管边界变清晰,生精上皮厚度明显恢复,生精细胞数量增多,部分管腔内能够见到成熟精子,变性的间质细胞减少.结论:槲皮素能够修复由苯并(a)芘引起的大鼠生殖损伤,其机制可能与激活睾丸组织中碱基切除修复(base excision repair,BER)信号通路及抗氧化应激有关.

目的 探讨宫颈细胞学异常妇女多环芳烃(polycyclic aromatic hydrocarbons,PAHs)暴露与人乳头瘤病毒(human papillomavirus,HPV)感染的关系.方法 选取课题组建立的自然人群队列中宫颈细胞学异常的2 285名妇女为研究对象,利用队列基线资料进行横断面研究.在收集研究对象基线资料的同时,进行宫颈脱落细胞HPV分型检测和尿液1-羟基芘(1-hydropyrene,1-OHP)浓度的测定,分析PAHs暴露与HPV感染的关系.结果 宫颈细胞学异常妇女HPV感染率为32.3％,其中单一和多重感染率分别为22.8％和9.4％,高危型人乳头瘤病毒(high-risk human papillomavirus,HR-HPV)感染率为 31.6％,居前 5 位的感染型别为 HPV16、HPV58、HPV52、HPV53和 HPV51.HPV 及其单一/多重、HR-HPV、HPV16、HPV58、HPV52、HPV53 和 HPV51 感染的妇女,PAHs的暴露水平均高于未感染者(均P＜0.001),PAHs高暴露均可增加各类型HPV的感染风险,且随着PAHs暴露水平的升高,HPV及其单一/多重,HR-HPV,HPV16、HPV58、HPV52、HPV53和HPV51感染的风险均呈上升趋势(均P＜0.05).进一步经分层分析发现,在35～＜45岁、初中及以下文化程度、被动吸烟、未绝经和产次≥3次的妇女中,PAHs高暴露发生HPV和HPV16感染的风险更大.结论 PAHs高暴露可增加宫颈细胞异常的妇女HPV及高危型HPV的感染风险,尤其是35～＜45岁、文化程度较低、被动吸烟、未绝经和多产次的妇女感染风险更大.

目的:观察益肾通络方对雄性苯并(a)芘(benzo(a) pyrene,BaP)染毒大鼠精子DNA碎片指数(DNA fragmentation index,DFI)、X线修复交叉互补蛋白1(X-ray repair cross-complementing group1,XRCC1)、8-羟基鸟嘌呤DNA糖苷酶(8-Oxoguanine DNA glycosylase,OGG1)蛋白表达的影响,探讨BaP染毒大鼠精子DNA损伤机制及益肾通络方对BaP染毒大鼠精子DNA损伤的防护作用.方法:选取SPF级雄性SD大鼠100只,按体质量进行编号,并按照随机数字表法随机分为5组:溶剂对照组、BaP染毒组、益肾通络方低剂量组、益肾通络方中剂量组、益肾通络方高剂量组.除溶剂对照组外,其余各组均按1 mL·kg-1腹腔注射经BaP固体稀释成的0.1 mg·L-1工作液染毒60d,染毒浓度100 μg·(kg·d)-1,中药组均自BaP染毒第31天开始灌胃,时间为30 d,灌胃剂量按《实验动物学》相关比例折算后,低剂量组给予益肾通络方0.522g·L-1并按10mL· (kg·d)-1灌胃,中剂量组给予益肾通络方1.044 g·L-1灌胃,高剂量组给予益肾通络方2.088 g·L-1灌胃.5天称质量一次,末次给药后5组大鼠均采用水合氯醛(8 mL·kg-1)腹腔注射麻醉并收集睾丸组织、精子悬液,检测大鼠DFI、XRCC1、OGG1.结果:①大鼠DFI的变化:与溶剂对照组比较,BaP染毒组DFI显著升高(P＜0.05),益肾通络方各组DFI均低于BaP染毒组(P＜0.05),且益肾通络方中剂量组、益肾通络方高剂量组DFI显著降低(P＜0.05);②XRCC1蛋白表达水平变化:与溶剂对照组比较,BaP染毒组雄性大鼠睾丸内XRCC1蛋白表达降低(P＜0.05),益肾通络方各组XRCC1蛋白表达均高于BaP染毒组(P＜0.05),且益肾通络方高剂量组XRCC1蛋白表达水平明显高于益肾通络方低剂量组(P＜0.05);③OGG1蛋白表达水平变化:与溶剂对照组比较,BaP染毒组雄性大鼠睾丸内OGG1蛋白表达降低(P＜0.05),益肾通络方各组OGG1蛋白表达均高于BaP染毒组(P＜0.05),且益肾通络方高剂量组OGG1蛋白表达水平明显高于益肾通络方低剂量组,差异均有统计学意义(P＜0.05).结论:实验性BaP染毒大鼠DFI增加、XRCC1蛋白表达降低、OGG1蛋白表达降低,这可能是影响精子DNA完整性的机制之一.益肾通络方能够降低实验性染毒大鼠DFI,提升染毒大鼠睾丸内XRCC1蛋白、OGG1蛋白表达水平,对睾丸内精子DNA完整性具有保护作用,从而提升雄鼠的生殖机能.

目的 研究不同疏水结构的两亲性聚合物单甲醚聚己二醇-聚己内酯聚合物(mPEG-PCL)、单甲醚聚乙二醇-聚D,L-乳酸聚合物(mPEG-PDLLA)、单甲醚聚乙二醇-聚(乳酸-羟基乙酸)聚合物(mPEG-PLGA)对P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)外排功能的影响.方法 采用薄膜分散法制备聚合物胶束,动态光散射仪测定胶束粒径,芘荧光探针法测定临界胶束浓度(CMC);以P-gp特异性底物罗丹明123(Rhodamine 123,R123)为荧光探针,采用摄取和外排实验评价聚合物及其形成的胶束对MDCK-MDR1细胞P-gp功能的影响.结果 mPEG-PCL、mPEG-PDLLA、mPEG-PLGA的粒径分别为(55.9±0.2)、(53.7±1.1)和(61.6±0.6) nm;CMC值分别为2.08、5.42和26.4 μg·mL-1;摄取实验结果显示,当mPEG-PCL质量浓度在250μg·mL-1、mPEG-PDLLA在1～ 25μg·mL-1、mPEG-PLGA在1～25 μg· mL-1时,可显著增加细胞内R123累积量,表明三者对P-gp外排功能均有抑制作用;外排实验中mPEG-PCL、mPEG-PDLLA、mPEG-PLGA分别在CMC以上、CMC附近及以下、CMC以下时会显著降低R123外排率,与摄取实验结果相对应.结论 mPEG-PCL、mPEG-PDLLA、mPEG-PLGA聚合物对P-gp外排活性均有一定的抑制作用,其作用程度与疏水段结构、聚合物浓度及存在状态有关.

目的 分析焦炉工外周血中DNA甲基化转移酶1(DNMT1)、组蛋白去乙酰化酶1(HDAC1)蛋白的表达情况,探讨焦炉工人肺癌筛查的生物标志物.方法 以152名男性焦炉工人为接触组,以141名男性水处理工为对照组.采集2组人员晨尿,用高效液相色谱法检测其内暴露指标1-羟基芘(1-OH-Py)的水平.同时采集晨起空腹静脉血,采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清中DNMT1、HDAC1蛋白的表达,并分析DNMT1、HDAC1蛋白的表达与焦炉工人工龄、工种、吸烟、饮酒等的关系.结果 接触组尿1-OH-Py水平[(0.043±0.011)μg/mmol Cr]和血清中DNMT1[(28.4±7.2)μg/L]、HDAC1蛋白[(382±64)μg/L]的表达高于对照组[(0.017±0.004)μg/mmol Cr、(17.6±3.0)μg/L、(246±25)μg/L],差异有统计学意义(P<0.001).接触组中不同工种间DNMT1、HDAC1蛋白表达水平也不同,差异有统计学意义(P<0.05).随着焦炉作业工龄的增加,接触组DNMT1、HDAC1蛋白表达水平都有逐渐升高的趋势,差异有统计学意义(P<0.001).结论 血清中DNMT1、HDAC1蛋白可作为焦炉工人肺癌早期筛查的生物标志物.

目的 探讨多环芳烃(PAHs)与高危型人乳头瘤病毒(HR-HPV)感染在宫颈上皮内瘤变发生发展过程中的作用及其交互效应.方法 从建立的自然人群队列中选取2014年6-12月经病理学确诊的正常宫颈(NC)妇女208例,低度宫颈上皮内瘤变(CIN Ⅰ)患者154例,高度宫颈上皮内瘤变(CINⅡ/Ⅲ)患者124例为研究对象.采用高效液相色谱法检测其尿中1-羟基芘(1-OHP)的浓度(反映PAHs内暴露情况),应用导流杂交技术检测HPV感染状态及感染类型.利用SPSS 22.0软件进行资料的x2检验、x2趋势检验、Kruskal-Wallis H检验、Nemenyi秩和检验、Spearman秩相关分析,采用相加模型评价两因素间交互作用.结果 NC、GIN Ⅰ、CINⅡ/Ⅲ组HR-HPV感染率分别为27.9％、37.0％、58.9％,尿1-OHP浓度(μmol/molCr)分别为0.07±0.09、0.11±0.10、0.17±0.15.随着宫颈病变程度的加重,HR-HPV感染率(趋势检验x2=29.89,P＜0.001)和PAHs高暴露率(趋势检验x2=27.94,P＜0.001)均逐渐升高.HR-HPV感染与尿中1-OHP浓度呈正相关(r=0.680,P＜0.001).CINⅡ/Ⅲ组中HR-HPV感染与PAHs高暴露存在正相加交互作用,而在CIN Ⅰ组中未发现存在类似交互作用.结论 HR-HPV感染和PAHs高暴露均可增加宫颈上皮内瘤变的患病风险,两者在高度宫颈上皮内瘤变发生发展中存在协同作用.