核苷酸重复扩增是神经退行性病变的常见病因之一。多聚甘氨酸疾病是最近定义的一类以CGG三核苷酸重复扩增、体内异常多聚甘氨酸蛋白产生和聚集以及核内包涵体形成为特征的神经和肌肉退行性疾病。脆性X相关震颤共济失调综合征以及神经元核内包涵体病是最早被证明的多聚甘氨酸疾病。近年来，随着临床认识的提高和基因检测技术的发展，本类疾病的病例数量不断增加。文中总结多聚甘氨酸疾病的近期研究进展，并对其致病机制及临床诊疗热点进行探讨。

目的:对1例热性惊厥患儿及其父母进行相关基因检测，分析其可能的致病原因和遗传学特征。方法:抽取患儿外周静脉血4 mL分别行染色体核型分析以及 FMR1基因的变异检测，同时留取患儿及父母外周静脉血各2 mL予神经系统panel针对性进行基因检测和分析，对发育迟缓、智力障碍、语言发育迟缓、癫痫及特殊面容相关基因进行特异性捕获、测序。 结果:患儿常规染色体核型分析(400条带)显示核型无异常。检测范围内 FMR1基因CGG重复序列区域未见异常扩增。基因测序显示患儿 MEF2C基因(chr5：88 027 545)存在c.864+1delG杂合变异，为调控区域的剪切变异。该变异可能导致蛋白质功能受到影响。患儿父母该位点均未检测到变异，提示患儿 MEF2C基因变异为新发变异( de novo)。根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异标准与指南， MEF2C基因c.864+1delG变异判定为致病性变异(PVS1+PS2+PM2)。 结论:MEF2C基因是染色体5q14.3缺失综合征的致病关键基因，为常染色体显性遗传方式。患儿染色体5q14.3区段 MEF2C基因c.864+1delG变异可能为患儿热性惊厥的原因。

眼咽远端型肌病（oculopharyngodistal myopathy，OPDM）是一种罕见的遗传性神经肌肉病。其典型的临床表现为缓慢进展性的眼外肌、面肌、球部肌肉以及肢体远端为主的肌无力。长期以来，该病的致病基因未明。寻找OPDM的致病基因对该病的精准诊断、治疗和发病机制的研究具有重要意义。2019年，日本Tsuji团队首次报道了LRP12基因的5′UTR区域CGG异常重复扩增是OPDM的第一个致病基因，紧随其后，北京大学第一医院神经内科王朝霞、袁云团队与国内其他神经肌肉病研究团队合作，又报道了2个OPDM的致病基因——GIPC1基因和NOTCH2NLC基因的5′UTR区域CGG异常重复扩增，已被国内外同行证实。然而，仍有部分OPDM患者的致病基因未明。

目的:通过回顾性分析，探讨有脆性X综合征(fragile X syndrome，FXS)筛查指征的孕妇和智力低下男性群体中 FMR1基因(CGG)n重复序列多态性分布规律，为FXS突变携带者提供产前诊断和遗传咨询。 方法:收集具有FXS筛查指征的孕妇(271例)和有智力低下表现的男性(29例)的外周血样本，采用PCR结合毛细管电泳法检测 FMR1基因(CGG)n重复序列的扩增情况，分析重复序列的重复数分布、 FMR1基因突变携带率，且为 FMR1基因突变携带者提供产前诊断和遗传咨询。 结果:271例具有FXS筛查指征的孕妇中检测到最大频率CGG重复基因型为30(128例)，占样本X染色体总数比例为23.62%；29例智力低下男性群体检测到最大频率CGG重复基因型为32(5例)，占样本X染色体总数比例为17.24%。在271例具有FXS筛查指征的孕妇中 FMR1基因灰区重复的携带率为1.11%(3/271)，前突变携带率为0.37%(1/271)，且该前突变携带者为前突变与全突变嵌合携带者；在29例智力低下男性群体中 FMR1基因有2例全突变携带者，全突变的携带率为6.89%(2/29)。根据受检者 FMR1基因突变情况筛查结果，对3个 FMR1基因突变携带者家系随访并追踪，3个家系均进行了产前诊断，并接受了相关遗传咨询和生育指导。 结论:采用PCR结合毛细管电泳法在具有FXS筛查指征的孕妇和智力低下的男性中进行 FMR1基因(CGG)n重复筛查，有助于为该基因突变灰区携带者和前突变携带者进行遗传咨询和产前诊断提供理论依据，有效减少FXS患儿的出生。

脆性X综合征(fragile X syndrome，FXS)是导致遗传性智力障碍和孤独症谱系障碍(autistic spectrum disorder，ASD)最常见的单基因病。超过99%的FXS都是由 FMR1基因5′非翻译区CGG重复的扩增动态突变所致，临床上表现为不同程度的认知功能障碍，伴有特殊面容、行为及心理异常。对 FMR1基因进行检测能够尽快明确病因、及早干预并指导家系成员再生育。本指南结合了国内外的相关研究和指南共识，总结了FXS相关的遗传学知识和临床处置要点，期望能为临床工作者提供帮助，以促进FXS的规范诊断、治疗和预防。

目的:探讨 FMR1基因(CGG)n重复数与卵巢储备功能不全(diminished ovarian reserve，DOR)发病的相关性，为患者提供遗传咨询和生育指导。 方法:采集214例DOR患者的外周血样，提取DNA。用PCR扩增结合毛细管电泳测定患者及部分家系成员 FMR1基因的(CGG)n重复数。 结果:共发现3例患者携带前突变，1例携带灰区突变。经遗传咨询，1例前突变携带者和另1例患者的妹妹(亦携带前突变)均已自然妊娠。产前诊断显示胎儿均为携带者。结论:FMR1基因(CGG)n重复数异常是DOR的重要原因。对DOR患者进行 FMR1基因(CGG)n重复数检测能够为患者的临床治疗、遗传咨询和生育指导提供依据。

脆性X综合征(fragile X syndrome,FXS)是FMR1基因CGG异常重复扩增导致的疾病.本文报告1对经基因检测诊断为FXS的兄弟,2例患者分别为15岁和14岁,均存在语言障碍、智力障碍、注意力缺陷障碍、孤独症谱系障碍和FXS特征性面容等临床表现,其中先证者伴有罕见的晚发性癫痫发作,经左乙拉西坦治疗效果良好,而其弟弟经反复随访未见脑电图异常.该对病例提示FXS临床表型具有多样性和异质性.

目的 回顾分析LRP12基因5'非翻译区(5'UTR)CGG异常重复扩增变异致眼咽远端型肌病(OPDM)1型患者临床经过,总结其临床和组织病理学特征.方法 与结果 纳入对象均为2008年1月至2023年8月在北京大学第一医院就诊并经基因检测确诊的OPDM1型患者,临床表现为以闭目无力、构音障碍、吞咽困难、面肌无力和四肢远端肌肉受累为主的肌无力特征,无眼球固定,其中2例伴上睑下垂;病程中血清肌酸激酶轻至中度升高(190～1211 U/L);3例患者下肢肌肉MRI呈不同程度脂肪化,以比目鱼肌和胫骨前肌受累明显.骨骼肌组织活检可见镶边空泡伴肌营养不良样改变;免疫荧光染色可见p62自噬蛋白和泛素蛋白阳性的核内包涵体形成.基因检测4例患者均携带LRP12基因5'UTR区CGG异常重复扩增变异,最终根据基因检测结果确诊为OPDM1型.结论 OPDM 1型患者多以双下肢远端无力和构音障碍发病,下肢肌肉受累不对称,肌肉以外组织器官较少受累,其临床表型和病理特征与其他眼咽远端型肌病亚型具有一致性.

患者女性,70岁,主诉双眼视物模糊7年,缓慢加重.伴夜盲、记忆力下降、认知功能障碍4年,尿潴留1年.检查发现双眼慢性进展性视网膜变性,累及内层的神经纤维层、节细胞层和外层的椭圆体带、外核层、外丛状层,同时存在瞳孔缩小、浅前房等闭角型青光眼倾向.颅脑磁共振T2 flair提示双侧脑白质高信号.皮肤活检病理显示汗腺上皮细胞胞核内的嗜酸性包涵体,且抗p62抗体免疫组化染色阳性.基因检测提示NOTCH2NLC基因三核苷酸CGG重复扩增数高达119次.最终诊断:(成人型)神经元核内包涵体病(NIID)相关视网膜病变.讨论体会:眼科医师对于NIID患者应进行细致的视网膜结构与功能检查;而对于具有典型眼底改变合并小瞳孔及全身多系统异常的患者,也应考虑NIID的可能性,以尽早明确诊断.

目的:探讨脆性X染色体智力缺陷(FMR1)基因CGG重复扩增突变在产前筛查高危人群中的分布情况.方法:选取2020年9月至2022年12月在重庆市妇幼保健院产前诊断中心就诊的365例具有FMR1基因CGG重复扩增突变高危因素的人群,通过三核苷酸重复引物PCR扩增及毛细管电泳仪检测,计算FMR1基因CGG重复数,对于阳性结果进行家系分析.结果:365例高危人群中女性279例,男性86例.其中因智力障碍、孤独症、发育迟缓检测的有282例(77.3％),因卵巢功能减退检测的有83例(22.7％),365例检测对象中共发现中间突变7例,前突变3例,全突变3例,FMR1基因CGG重复扩增突变的检出率为1∶61.结论:FMR1基因CGG重复扩增突变在产前筛查高危人群中的检出率较高,通过在产前高危人群中检测FMR1基因CGG重复扩增突变可以有效预防脆性X综合征患儿的出生.