患儿 男，5小时龄，因“胎龄35 +2周早产、全身水肿5 h”于2021年6月入复旦大学附属儿科医院新生儿重症监护病房。患儿出生后表现为全身水肿、窒息，体重和头围均大于 P97，存在低血糖、呼吸衰竭、心功能不全、持续性肺动脉高压和隐睾等。住院期间患儿临床症状呈进行性加重，入院第4天应用极速家系全基因组测序流程，用时23.5 h检测到HRAS基因1个新发杂合致病变异：c.35G>A，p.Gly12Asp，确诊Costello综合征，及时调整了治疗决策。

10月龄男婴，因生长发育迟缓伴肌张力障碍收入院，伴有特殊面容。经过二代测序及家系一代验证，在HRAS基因发现一个已知杂合突变c.34G>T（p.G12C），确诊为Costello综合征（CS），未在父母外周血中检测到该突变。

RAS信号通路相关综合征是由编码RAS-丝裂原激活蛋白激酶(RAS/mitogen-activated protein kinase,RAS/MAPK)信号通路的基因组突变而引起的一组综合征的统称.这些综合征包括努南综合征(Noonan syndrome,NS)、NS伴多发性雀斑(NS with multiple lentigines,NSML)、1型神经纤维瘤病(neurofibromatosis type 1,NF1)、科斯特罗综合征(Csotello syndrome,CS)、心-面-皮肤综合征(cardio-facio-cutaneous syndrome,CFC)、类1型神经纤维瘤病(NF1-like syndrome,NFLS)、毛细血管畸形-动静脉畸形综合征(capillary malformation-arteriovenous malformation syndrome,CM-AVM).RAS信号通路相关综合征以颅颌面畸形和全身多系统畸形、功能障碍为特征.本文总结RAS信号通路相关综合征的颅颌面、口腔病变特征,以期了解RAS信号在颅颌面发育中的作用,为临床提供参考.

目的 探讨Costello综合征的临床特征.方法 分析2例Costello综合征患儿的临床特征、基因突变类型和随访情况,并以"Costello综合征""科斯特洛综合征""Costello syndrome"或"HRAS gene"为关键词,在中国知网、万方数据库及PubMed检索相关文献,总结国内外报道的该综合征的临床特征及基因类型.结果 2例患儿均表现为特殊面容(卷发、厚唇),且生长发育迟缓,均存在HRAS基因第2外显子杂合点突变.确诊后均予2例患儿神经营养药物治疗,并让其定期运动和接受语言康复训练及个性化教育等,其运动和智力均有改善,但身高仍明显落后.经检索文献发现,国内外报道的Costello综合征患者的临床特征与上述2例患儿相似,以特殊面容、喂养困难、身材矮小和智力低下为主要临床表现,部分患儿尚有心血管、骨骼肌或中枢神经系统异常等表现,且伴发肿瘤易感性.结论 Costello综合征发病率极低,累及多系统病变.特殊体征及HRAS基因测序有助于疾病的诊断.

Costello综合征(Costello syndrome,CS)(MIM.218040)最早由爱尔兰医生Costello于1971年报道,并在1977年进一步阐释[1].此病致病基因HRAS(MIM.190020) 2005年被定位于11号染色体p15.5.患儿生后即有极度喂养困难,明显的运动、体格和智力发育落后,并可伴发先天性多系统畸形和丑陋面容,以及较高的肿瘤易感性.本研究报道1例基因诊断明确的CS患者,并通过文献复习介绍此病的临床表现、诊断要点、确诊方法、干预治疗措施.

1例Costello综合征患儿女,3月龄,因体重下降就诊.经查体及相关基因检测发现患儿HRAS基因杂合变异:c.34G>A(p.G12S),此变异为已报道致病变异,但患儿父母及哥哥外周血样本中未见该变异,确诊为Costello综合征.

目的:报告1例Costello综合征及其临床特点,确定其基因突变情况.方法:收集患者临床资料,抽取先证者及其家庭成员外周血,提取基因组DNA,对先证者DNA进行全外显子组测序,经数据过滤确定候选基因后进行Sanger测序验证.结果:先证者HRAS基因的2号外显子存在新发杂合突变c.34G＞A,导致其编码的氨基酸发生错义突变(p.Gly12Ser),父母均不携带此突变.结论:患者确诊为Costello综合征,HRAS基因的c.34G＞A杂合突变可能是导致患者出现临床症状的致病原因.

1 病例资料 患儿女,8岁.因"自幼双眼睫毛过长"来我院眼科就诊.眼部检查:患儿双眼角膜明,瞳孔等大、等圆,晶状体透明,视网膜正常;眼压正常;角膜映光:正位;交替遮盖:不动;未发现眼球震颤;双眼眼球运动良好.双眼视力均为0.8,双眼睫毛长且乱生(图1A).出生及疾病史:第2胎,足月顺产,出生顺利;否认吸氧史,否认心脑血管疾病史.家族史:无特殊,父母非近亲结婚,有 1 位13岁胞姐,父母及胞姐均身体健康.体格检查:患儿身高125 cm,体重40 kg;头围 52 cm,头发稀疏、卷发 (图1B);高前额,眼距宽,低耳位,鼻梁塌,唇厚嘴 大;全身皮肤粗糙(图1C),掌跖部皮纹深大.

目的 对1例临床疑似Costello综合征的试管婴儿进行基因诊断.方法 收集了 1例疑似Costello综合征的试管婴儿的临床资料,采集患儿及其双亲的外周静脉血,提取基因组DNA,进行slim版全外显子组测序,通过生物信息学分析发现可疑的基因突变,最后利用Sanger测序验证该突变.结果 患儿生长发育迟缓,并有特殊面容,其HRAS基因存在一个错义突变:c.34G＞A(p.Gly12Ser).患者父母未检测到该突变.结论 结合临床表现和HRAS基因突变分析,本例试管婴儿被确诊为Costello综合征.