心-面-皮肤综合征(cardio-facio-cutaneous syndrome，CFCS)是一种罕见的遗传综合征，与丝裂原活化蛋白激酶(RAS-mitogen-activated protein kinase，RAS-MAPK)信号传导通路异常激活有关，由BRAF、MAP2K1、MAP2K2、KRAS基因生殖系突变所致，呈常染色体显性遗传。CFCS患者表现为多系统异常，包括颅面部畸形、先天性心脏病、皮肤异常、胃肠道异常、生长迟缓、神经认知障碍、癫痫等，与其他RAS通路病患者有许多重叠的临床表型。CFCS患者可通过典型的临床表现和基因检测明确诊断，早期诊断有助于评估相关基因型的严重并发症风险，改善患者预后。MEK抑制剂可有效改善部分CFCS动物模型的异常表型，但目前尚无有效的临床治疗方法，明确诊断后需行多学科评估与对症治疗。

努南综合征(Noonan syndrome，NS)是一种累及多系统的遗传性疾病，以特殊面容、身材矮小、心脏缺陷、发育迟缓、胸廓畸形为主要临床表现。身材矮小是NS患者就诊的主要原因之一，高达70%的NS患者存在身材矮小。NS发病与丝裂原活化蛋白激酶信号传导通路的信号上调相关，但具体机制仍需进一步研究。重组人生长激素治疗已被批准用于身材矮小的NS患者，且取得了良好的治疗效果。但在重组人生长激素治疗的药物剂量、影响因素、长期疗效及风险等方面的认识仍存在不足。该文综述NS身材矮小的发病机制及治疗研究进展，为该病的临床治疗及管理提供帮助。

目的:探讨骨髓增生异常综合征（MDS）RAS基因突变的分子学特征及其对预后的影响。方法:收集2011年12月至2018年12月新诊断且完成二代测序的776例MDS患者病例资料，回顾性分析RAS基因突变患者的临床及分子学特征，并比较不同突变状态对总生存（OS）的影响。结果:共52例（6.7％）患者伴有RAS基因突变，NRAS突变38例（4.9％），KRAS突变18例（2.3％），4例（0.5％）同时伴NRAS及KRAS突变，全部NRAS突变及65％的KRAS突变位于第12、13及61号密码子。RAS基因突变与PTPN11、FLT3、U2AF1、RUNX1、WT1、ETV6及NPM1突变呈显著正相关（ Q<0.05），且常为亚克隆突变。伴RAS基因突变的患者中诊断为MDS伴原始细胞增多（MDS-EB）的比例（82.7％）明显高于无RAS突变患者（35.2％）（ P<0.001）。与无RAS基因突变患者相比，伴RAS基因突变患者的外周血白细胞水平和中性粒细胞水平明显升高[WBC：4.33（0.98～20.42）×10 9/L对2.71（0.61～21.17）×10 9/L， P<0.001；ANC：2.13（0.18～17.37）×10 9/L对1.12（0～16.00）×10 9/L， P<0.001]，血小板水平明显减低[48（2～430）×10 9/L对62（2～694）×10 9/L， P＝0.048]，骨髓粒系比例有升高的趋势（47％对40％， P＝0.085），骨髓原始细胞比例明显升高（7％对2％， P<0.001）。按照修订的国际预后积分系统（IPSS-R）进行预后分层，RAS基因突变患者中较高危分组（高危和极高危组）的比例显著增高（71.1％对37.9％， P<0.001）。单因素分析中，NRAS突变与更短的OS显著相关（ P＝0.011），经多因素校正后，NRAS突变对OS的影响失去显著性，突变基因中仅PTPN11及SETBP1为独立的不良OS因素。 结论:RAS基因突变常作为亚克隆发生在MDS疾病晚期且常与转录因子及信号转导相关的突变伴随发生。RAS通路相关的PTPN11突变在MDS中为独立不良预后因素。

RAS信号通路相关综合征(RASopathies)是由RAS/MAPK通路的基因变异引起的一组疾病，患者的临床表型存在重叠，诊断十分困难。由于几乎所有的RASopathies均呈常染色体显性遗传，许多家庭会反复生育患儿。随着测序技术的发展，这类综合征的基因型与表型的相关性越来越明确。分子遗传学检测可为受累家系提供产前诊断，减少患儿的出生。但对于新发变异，产前诊断RASopathies仍较困难。近期研究发现对于不同的RAS相关疾病，可以从超声表现中找到一些基因检测的线索，本文就RASopathies及其产前诊断的进展做一综述。

目的:采用串联质谱标签（TMT）联合液相色谱串联质谱（LC-MS/MS）筛选免疫介导性脱髓鞘疾病诊断与鉴别诊断的潜在生物标志物。方法:选择首都医科大学附属北京天坛医院2020年1月至2021年1月收治的20例脱髓鞘疾病患者（脱髓鞘组），包括10例吉兰-巴雷综合征（GBS）患者（GBS亚组）与10例多发性硬化（MS）患者（MS亚组）。以及10例神经系统非炎性疾病（NND）患者（NND组），通过TMT蛋白质组学技术筛选出脱髓鞘组与NND组、GBS亚组与MS亚组间具有表达差异的蛋白质（差异倍数>2或<0.5且差异有统计学意义），借助String数据库对组间差异蛋白质所参与的通路进行基因本体（GO）富集分析和京都基因和基因组百科全书（KEGG）富集分析。另选择同期就诊的80例脱髓鞘疾病患者（脱髓鞘病验证组）以及40名健康体检者（健康对照组）用于血脂一般指标的回顾性分析，脱髓鞘病验证组包括40例GBS患者（GBS验证组）及40例MS患者（MS验证组）。绘制受试者工作特征（ROC）曲线评价血脂一般指标对脱髓鞘病诊断及GBS与MS间鉴别诊断的价值。结果:经TMT蛋白质组学技术检测出362种蛋白质，脱髓鞘组与NND组比较共有101个差异蛋白，GBS亚组与MS亚组比较共有45个差异蛋白。GO富集分析结果显示，脱髓鞘组与NND组相比，富集度前5条通路为巨噬细胞集落刺激因子及受体复合物、胆固醇输入负调控、极低密度脂蛋白颗粒清除负调控、含甘油三酯丰富的脂蛋白颗粒重构、胆固醇逆向转运。GBS亚组与MS组相比，富集度前5条通路为高密度脂蛋白颗粒受体结合、极低密度脂蛋白颗粒重塑负调控、胆固醇输入负调控、极低密度脂蛋白颗粒清除负调控、中等密度脂蛋白颗粒。KEGG富集分析显示，脱髓鞘组与NND组的差异蛋白富集到8条通路，为磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B信号通路、补体和凝固级联反应、细胞外基质及其受体交互、金黄色葡萄球菌感染、胆固醇代谢、Ras信号通路、吞噬体、丝裂原活化蛋白激酶信号通路。GBS亚组与MS亚组的差异蛋白富集到9条通路，为胆固醇代谢、补体和凝固级联反应、血小板激活、过氧化物酶体增殖物激活受体信号通路、维生素消化吸收、新型冠状病毒感染、脂肪消化吸收、轴突引导、中性粒细胞胞外陷阱形成通路。脱髓鞘病验证组与健康对照组比较，甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）及载脂蛋白（apo）B水平较高（ P均<0.01），高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）及apoA1水平较低（ P均<0.01）。GBS验证组与MS验证组比较，LDL-C及apoB水平较高，HDL-C及apoA1水平较低（ P均<0.05）。TG、TC、HDL-C、LDL-C、apoA1与apoB单独及联合检测对免疫介导性脱髓鞘病诊断的ROC曲线下面积分别为0.746、0.643、0.798、0.703、0.806、0.708和0.868。HDL-C、apoA1、LDL-C及apoB单独及联合检测对与GBS与MS鉴别诊断的ROC曲线下面积分别为0.692、0.653、0.632、0.695和0.718。 结论:免疫介导性脱髓鞘疾病患者与NND、GBS与MS患者脑脊液蛋白质组学存在差异，且差异蛋白主要存在于血脂代谢相关通路，血脂相关指标或可作为今后免疫介导性脱髓鞘疾病诊断及鉴别诊断的生物标志物。

1 型神经纤维瘤病(neurofibromatosis type 1,NF1)是一种常见的遗传性神经皮肤综合征,发病率为1/3 500,主要表现为皮肤、神经、骨骼等多个系统的肿瘤形成.NF1 基因突变导致神经纤维蛋白功能丧失,受神经纤维蛋白负调控的Ras信号失去抑制,导致MAPK信号通路组成型激活,该信号通路的异常激活与肿瘤微环境等机制促使NF1肿瘤发生.目前,主流的治疗方式包括针对Raf/MEK/ERK通路和/或mTOR通路的靶向抑制剂.近年来,对NF1 的遗传学、临床特征、肿瘤起源、异常信号通路以及相关靶向抑制剂的疗效等方面的研究日益增多.深入了解NF1 的病理生物学和分子机制将为开发更有效的靶向治疗方法提供坚实的基础.

目的 研究益母草碱(LEO)调节Ras同源基因家庭成员A(RhoA)/Rho相关卷曲螺旋形成的蛋白激酶(ROCK)信号通路对原发性肾病综合征(PNS)大鼠的改善作用.方法 培养大鼠肾小球系膜细胞HBZY-1,随机分为对照组、增生组[100 ng·mL-1脂多糖(LPS)]、低浓度实验组(100 ng·mL-1 LPS+5 μmol·L-1 LEO)、高浓度实验组(100 ng·mL-1 LPS+10 μmol·L-1 LEO)和联合处理组(100 ng·mL-1 LPS+10 μmol·L 1 LEO+10 nmol·L 1 RhoA 激活药U46619).以细胞计数试剂盒法检测细胞增殖活性,用流式细胞仪检测细胞凋亡情况.将60只SPF级Wistar大鼠随机分为正常组、模型组、低剂量实验组(10 mg·kg-1 LEO)、高剂量实验组(20 mg·kg-1 LEO)和联合组(20 mg·kg-1 LEO+10 mmol·L-1 U46619),每组12只.用考马斯亮蓝法检测大鼠24 h尿蛋白含量,用酶联免疫吸附测定法检测大鼠肾组织中炎性因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-4水平,用蛋白质印迹法检测大鼠肾组织RhoA和ROCK1蛋白的表达水平.结果 在细胞实验中,对照组和增生组的HBZY-1细胞增殖活性(光密度值)分别为0.32±0.03和0.70±0.07,细胞凋亡率分别为(9.23±1.04)％和(1.64±0.22)％,在统计学上差异均有统计学意义(均P＜0.05).在动物实验中,正常组、模型组、低剂量实验组、高剂量实验组和联合组的24 h尿蛋白含量分别为(21.45±2.28)、(127.38±14.70)、(120.85±13.34)、(43.15±6.68)和(96.20±10.63)mg,TNF-α 水平分别为(0.27±0.05)、(1.58±0.16)、(1.56±0.16)、(0.44±0.05)和(1.03±0.10)ng·mL-1,IL-4 水平分别为(0.17±0.02)、(1.24±0.12)、(1.20±0.12)、(0.29±0.03)和(0.87±0.09)ng·mL-1,RhoA蛋白相对表达水平分别为0.27±0.03、0.78±0.08、0.76±0.07、0.34±0.03 和0.72±0.07,ROCK1 蛋白相对表达水平分别为 0.22±0.02、0.85±0.09、0.83±0.08、0.41±0.04 和0.75±0.08,联合组的上述指标与高剂量实验组比较,在统计学上差异均有统计学意义(均P＜0.05).结论 LEO可能通过下调RhoA/ROCK信号通路对大鼠PNS起到改善作用.

目的:通过对实验性干燥综合征(ESS)小鼠的唾液腺组织和唾液进行转录组学和蛋白质组学分析,探讨原发性干燥综合征(pSS)的发生机制.方法:建立ESS模型,留取唾液腺组织和唾液,分别通过高通量转录组测序和基于LC-MS/MS的蛋白质组学分析,了解唾液腺组织和唾液中相关mRNA和蛋白表达,通路富集分析用于识别异常的调控路径,并进一步进行RNA和蛋白质关联分析.结果:通过唾液腺病理检查与唾液量测定成功验证ESS模型,并鉴定出 3 221 个差异表达基因和 253 个差异表达蛋白.通过对转录组学和蛋白质组学数据的整合分析,发现 61 个蛋白质重叠.对异常调控的基因和蛋白的富集通路分析显示,与肾素-血管紧张素系统(RAS)、溶酶体和细胞凋亡的信号通路显著相关,其中 AGT、Fn1、Klk1b26、Klk1、Klk1b5、Klk1b3 在转录和蛋白水平上具有一致的调控趋势,可能是pSS的潜在诊断生物标志物.结论:pSS致病机制可能与RAS、溶酶体和细胞凋亡信号通路相关,AGT、Fn1、K1ks可能是pSS发病过程的关键分子.

近年来,随着全基因组测序技术的应用,骨髓增生异常综合征(MDS)中越来越多的基因突变被研究与分析.MDS中常见的基因突变涉及RNA剪接、DNA甲基化、组蛋白修饰、转录因子、黏连蛋白复合物、信号转导通路激酶、DNA修复及RAS信号通路等.越来越多研究结果证实,相关基因突变与MDS独特的临床特征与预后相关.例如,TP53、富含精氨酸/丝氨酸丰富剪接因子(SRSF)2基因突变与MDS疾病进展相关,伴有TET2基因突变的MDS患者对去甲基化药物治疗反应较好,zeste基因增强子同源物(EZH)2、ETS变异基因(ETV)6、RUNX1等基因突变与MDS预后不良相关.笔者拟就MDS相关分子遗传学研究进展进行综述.

高血压是一种以动脉压增高为主要特点的临床综合征,易引发多种心脑血管疾病,已经成为影响人类身体健康的首要危险因素之一.随着对高血压发病机制研究的不断深入,TOLL样受体4(TLR4)可能在高血压的发生发展中发挥着重要作用.它识别配体后激活相关信号通路启动相关因子的表达,并通过肾素-血管紧张素(RAS)系统、氧化应激、内皮型一氧化氮合酶(eNOS)和NLRP3炎症小体参与高血压的发生发展过程.而针对TLR4及相关信号通路在高血压发病机制中的作用研究可能为高血压的临床治疗提供新的思路,使其成为高血压治疗的新靶点以及诠释中医药防治高血压机制的新内容.