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Notch受体表达升高诱导前列腺癌患者CD8 + T细胞功能衰竭
编辑人员丨4天前
目的:观察前列腺癌(PCa)患者CD8 + T细胞中Notch受体的表达,分析Notch信号通路对PCa患者CD8 + T细胞功能的影响。 方法:收集2017年11月至2018年6月在山西省人民医院就诊的PCa患者45例、无菌性前列腺炎患者41例和健康对照者30名。分选外周血CD8 +T细胞,反转录实时定量PCR法检测CD8 + T细胞中Notch1~4 mRNA相对表达量。使用Notch信号通路抑制剂γ-分泌素抑制剂(GSI)刺激CD8 + T细胞,反转录实时定量PCR法检测穿孔素、颗粒酶B和FasL mRNA相对表达量变化,流式细胞术检测抗程序性死亡分子(PD)-1和CTLA-4阳性细胞比例变化。建立CD8 + T细胞与PCa细胞系LAPC4细胞的直接接触和间接接触培养体系,通过检测靶细胞的死亡比例和细胞因子分泌评估抑制Notch信号通路对CD8 +T细胞的杀伤功能的影响。组间比较采用单因素方差分析、LSD- t检验或配对 t检验。 结果:PCa患者CD8 +T细胞中Notch1~4 mRNA相对表达量(5.22±1.04、2.79±0.91、9.74±3.38、1.63±0.82)显著高于健康对照者(0.87±0.17、1.03±0.17、1.24±0.21、1.26±0.08)和无菌性前列腺炎患者(0.87±0.15、1.05±0.14、1.27±0.19、1.26±0.16)(均 P<0.05)。PCa患者CD8 +T细胞存在功能衰竭,主要表现为穿孔素、颗粒酶B和FasL mRNA相对表达量降低(均 P<0.000 1),PD-1:19.3%±5.4%和CTLA-4:11.7%±3.9%阳性细胞比例升高,直接接触共培养体系中PCa患者CD8 +T细胞诱导LAPC4细胞死亡比例下降(28.8%±6.4%比37.2%±2.6%, P=0.015),γ干扰素(IFN)-γ分泌水平降低[(61.7±10.6)ng/L比(88.6±20.2)ng/L, P=0.003 2]。使用GSI抑制Notch信号通路可增强PCa患者CD8 +T细胞中穿孔素、颗粒酶B和FasL mRNA相对表达量(均 P<0.01),PD-1 +CD8 +T细胞和CTLA-4 +CD8 +T细胞的比例降低。抑制Notch信号通路可增强直接接触共培养体系中PCa患者CD8 +T细胞诱导LAPC4细胞死亡比例(34.3%±7.2%, P=0.000 2),IFN-γ分泌水平亦升高[(88.4±33.6)ng/L, P=0.008 3]。 结论:PCa患者Notch受体表达升高诱导CD8 +T细胞功能衰竭。
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编辑人员丨4天前
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程序性细胞死亡1受体/程序性死亡配体1抑制剂的心脏毒性meta分析
编辑人员丨4天前
目的:系统评价程序性细胞死亡1受体(PD-1)/程序性死亡配体1(PD-L1)抑制剂的心脏毒性。方法:检索国内外有关数据库(截至2019年3月2日),收集PD-1/PD-L1抑制剂单药或联合其他方案治疗肿瘤的临床试验,采用国际通用的Cochrane协作网偏倚风险评估工具进行方法学质量评价,采用RevMan 5.3软件进行meta分析,比较PD-1/PD-L1抑制剂(试验组)与安慰剂或其他抗肿瘤药物(对照组)心脏毒性的发生率。结果:共纳入了10项随机对照试验(RCT),9项为PD-1抑制剂单药或联合其他抗肿瘤药物的研究,1项为PD-L1抑制剂单药治疗的研究,共包括5 291例患者,其中试验组3 022例,对照组2 269例患者。质量评价结果显示,10项RCT中4项为高偏倚风险,6项为低偏倚风险。meta分析结果表明,试验组心脏毒性发生率显著高于对照组[1.13%(34/3 022)比0.22%(5/2 269),相对危险度=2.38,95%置信区间:1.19~4.78, P=0.01],差异有统计学意义。 结论:PD-1/PD-L1抑制剂有导致心脏相关不良事件的风险,临床应用中应警惕。
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编辑人员丨4天前
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免疫检查点抑制剂相关肾损伤研究进展
编辑人员丨4天前
免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)是现今肿瘤治疗的一项重要的方法,包括程序性细胞死亡受体1(programmed cell death protein 1,PD-1)、程序性细胞死亡配体1(programmed cell death protein 1,PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞抗原4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4,CTLA-4)抑制剂,在多种恶性肿瘤中获得了前所未有的益处,但是其不良反应值得关注。这些药物引发的免疫应答增强会导致免疫相关不良事件(mmune-related adverse event,irAEs),对药物使用和患者预后很有影响。其可以发生在全身任何系统,免疫检查点抑制剂相关急性肾损伤(ICI associated acute kidney injury,ICI-AKI)是其中一种。其机制包括对自身抗原的耐受性丧失、药物特异性效应T细胞的再激活以及肾脏特异性自身抗体的产生。最常见的病理表现为急性肾小管间质性肾炎,只有少数ICIs相关性肾小球肾炎病例被报道。ICI-AKI通常对早期应用皮质类固醇治疗反应良好,大多数患者可达到完全或部分缓解。我们对ICI-AKI的流行病学、发病机制、临床表现、诊断方式以及管理策略的相关研究和进展进行综述,特别对其危险因素、ICIs的再启动及预后等方面进行了探讨,有助于采取管理措施来降低ICI-AKI发生,改善肿瘤患者预后。
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编辑人员丨4天前
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CD3G表达水平在非小细胞肺癌抗PD-1/PD-L1免疫治疗中的预测价值
编辑人员丨4天前
目的:探索非小细胞肺癌(NSCLC)患者接受靶向免疫检查点程序性死亡受体-1(programmed death receptor-1,PD-1)及其配体(PD-1 ligand,PD-L1)的免疫治疗的疗效预测标志物,以及分析其与肿瘤免疫微环境之间的关系。方法:(1)从GEO数据库中下载来源于两个独立临床队列的55例接受抗PD-1/PD-L1免疫单药治疗的NSCLC患者的基因表达谱数据和相关临床数据,采用单因素Cox回归分析筛选与无进展生存时间(progression-free survival,PFS)相关的基因。(2)选取2016年4月至2019年8月在中国医学科学院肿瘤医院(CICAMS)中接受抗PD-1/PD-L1免疫单药治疗前的NSCLC患者26例病理组织标本,采用免疫组化方法验证筛选基因的预测价值。(3)利用从TCGA数据库中下载的NSCLC基因表达谱数据,分析疗效预测标志物与肿瘤免疫微环境中PD-L1和浸润性免疫细胞之间的关系。结果:单因素Cox回归分析结果显示只有T细胞表面糖蛋白CD3γ链(CD3G)在GEO数据库的两个临床队列中均为NSCLC患者PFS的风险预测基因(GSE93157: P=0.049;GSE136961: P=0.034)。进一步的Kaplan-Meier生存曲线显示CD3G高表达组,PFS显著延长( P=0.012)。CICAMS临床队列的生存分析结果也证明CD3G高表达的NSCLC患者在接受抗PD-1/PD-L1免疫单药治疗后,预后更好( P=0.001)。单因素和多因素Cox回归分析也显示CD3G是PFS的独立预测因子(单因素: P=0.002;多因素: P=0.001)。肿瘤免疫微环境分析结果显示CD3G不仅与PD-L1表达呈正相关(肺腺癌: r=0.44, P < 0.001;肺鳞癌: r=0.37, P < 0.001),而且与CD8 + T细胞的浸润水平呈正相关(肺腺癌: r=0.13, P=0.002;肺鳞癌: r=0.70, P < 0.001)。CD3G也与CD8 + T细胞趋化因子CCL5、CXCL9、CXCL10和CXCL11的表达呈正相关。 结论:CD3G高表达的NSCLC患者抗PD-1/PD-L1免疫单药治疗后,临床获益更高。CD3G具有作为NSCLC患者免疫治疗疗效预测标志物的潜力。
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编辑人员丨4天前
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免疫检查点抑制剂在复发或转移性头颈部鳞状细胞癌治疗中的进展
编辑人员丨4天前
随着对肿瘤微环境与免疫治疗间复杂相互作用的认识,免疫检查点在头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)治疗中的作用越来越受到关注。以程序性死亡蛋白-1(PD-1)/程序性死亡蛋白配体-1(PD-L1)、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4(CTLA-4)、T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3(TIM-3)为靶点的免疫检查点抑制剂,如帕博利珠单抗、度伐利尤单抗、特瑞普利单抗、伊匹木单抗、LY3321367等,可作为单一疗法和联合疗法应用于复发或转移性HNSCC的治疗。进一步研究免疫检查点抑制剂在临床治疗中的疗效与安全性,有望为复发或转移性HNSCC患者的治疗提供更有效的策略。
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编辑人员丨4天前
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PD-1抑制剂pembrolizumab停药后出现的免疫相关肺炎一例并文献复习
编辑人员丨4天前
目的:探讨程序性死亡蛋白1(PD-1)及程序性死亡配体1(PD-L1)抑制剂所致免疫相关肺炎的临床特征、诊断、治疗和预后。方法:回顾性分析上海长征医院收治的1例晚期食管癌患者使用PD-1抑制剂pembrolizumab并在停药后出现免疫相关肺炎的临床资料,并对相关文献进行复习。结果:患者男,64岁,食管癌术后出现腹腔淋巴结转移,二线给予Keytruda(200 mg,静脉注射,每3周1次)治疗8个周期,腹腔转移性淋巴结缩小,用药期间未见明显不良反应。停用Keytruda 4周后,出现胸闷、气急,胸部CT显示双肺弥漫磨玻璃影、网格状影。抗细菌治疗无效,使用足量激素2周仍未见明显改善,激素减量并加用吡非尼酮2个月后双肺间质性改变明显改善,但转移性腹腔淋巴结再次增大。文献复习PD-1抑制剂所致免疫相关肺炎,发病的中位时间为用药后2.8个月,最常见的临床表现为气短、呼吸困难,发热相对少见;最常见的影像表现为双肺多发磨玻璃影、网格状影、实变影;病理类型以机化性肺炎为主;轻症患者足量激素治疗后缓慢规律减量预后较好,重症患者可联合免疫抑制剂治疗,3级以上病例病死率高。结论:需要提高对PD-1/PD-L1抑制剂所致免疫相关肺炎的认识,停药后仍需定期随访,监测各系统免疫相关不良反应。
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编辑人员丨4天前
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PD-1/PD-L1抑制剂在卵巢癌中的研究进展
编辑人员丨4天前
卵巢癌具有早期诊断困难、易复发、易耐药等特点,其病死率居于妇科肿瘤的首位。现有的手术及放化疗等治疗方法效果欠佳,免疫治疗应运而生。免疫检查点程序性死亡蛋白-1(PD-1)及其配体PD-L1可抑制T细胞增殖、介导肿瘤免疫逃逸。目前,PD-1/PD-L1抑制剂已在多种实体瘤中取得突破性进展,其在卵巢癌临床治疗中也取得初步疗效。
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编辑人员丨4天前
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免疫治疗相关心肌炎临床及病理特征观察
编辑人员丨4天前
目的:探讨免疫检测点抑制剂(immune checkpoint inhibitor,ICI)诱导心肌炎的临床病理学特点和可能的发病机制,以提高对该类新型心肌炎的认识。方法:于北京大学第一医院2020—2022年因ICI治疗不良反应就诊的病例中,筛选出经心肌活检确诊为ICI诱导心肌炎2例。收集患者临床资料、组织形态学特点、心肌细胞PD-L1表达、炎性细胞分类进行分析,并复习相关文献。结果:例1男,64岁,患胃印戒细胞癌。例2男,56岁,患肺鳞状细胞癌。2例均在接受PD-1抑制剂治疗期间发生急性心肌炎,病情进展迅速,例2病情比例1更危急。心肌活检,2例均可见心肌坏死,多量炎性细胞浸润,但纤维化不明显,符合心肌炎Dallas标准。例1和例2中,变性、坏死心肌占标本总面积的百分比分别为10%和30%,最密集区炎性细胞计数分别为150个/HPF和350个/HPF。CD20阳性细胞,例1为5个/HPF,例2为0个/HPF。CD3阳性细胞,例1为60个/HPF,例2为100个/HPF。CD8阳性细胞,例1为50个/HPF,例2为90个/HPF。CD68阳性细胞,例1为70个/HPF,例2为200个/HPF。PD-L1阳性心肌细胞均集中于炎症区,例1占全部心肌细胞约8%,例2约30%。结论:ICI诱导心肌炎,发病急、症状重、进展快。其组织形态符合心肌炎Dallas标准;病灶内心肌细胞表达PD-L1,浸润炎性细胞由CD8阳性T淋巴细胞和巨噬细胞组成,巨噬细胞数量明显超过淋巴细胞。综合上述病理学特点,并结合临床用药史,即可诊断ICI诱导心肌炎。心肌损伤的严重程度与PD-L1阳性心肌细胞的百分比、CD8阳性淋巴细胞和巨噬细胞的密度呈正相关。
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编辑人员丨4天前
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非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗疗效预测标志物的研究现状
编辑人员丨4天前
免疫检查点抑制剂显著提高了非小细胞肺癌患者的生存率,开创了肺癌治疗的新纪元。尽管如此,大多数肺癌患者并没有从免疫治疗中受益。因此,确定有助于筛选可能受益于免疫疗法人群的生物标志物至关重要。肿瘤细胞程序性死亡-配体1(PD-L1)表达是目前临床上最常用的预测标志物,其他业已被证明具有潜在预测能力的生物标志物包括肿瘤突变负荷、肿瘤浸润淋巴细胞、肠道微生物群、肺免疫预后指数等。本文总结了筛选非小细胞肺癌免疫治疗优势人群的当前和有潜力的预测生物标志物,以期更好地为非小细胞肺癌患者选择合适的免疫疗法。
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编辑人员丨4天前
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程序性死亡因子-1/程序性死亡配体-1抑制剂抗肿瘤疗效影响因素的研究进展
编辑人员丨4天前
程序性死亡因子-1(PD-1)/程序性死亡配体-1(PD-L1)抑制剂能特异性阻断免疫检查点PD-1/PD-L1介导的肿瘤免疫逃逸,增强抗肿瘤免疫应答,被广泛应用于恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌等恶性肿瘤的治疗中。然而,并非所有患者都能从中获益。阐明导致PD-1/PD-L1抑制剂出现疗效差异的原因,对临床选择合适的获益人群、评估疗效与预后、避免延误治疗具有重要意义。本文总结了影响PD-1/PD-L1抑制剂抗肿瘤疗效的主要因素,对其现存的研究分歧和可能原因进行简要分析。进一步的深入研究有助于为临床实践制订合理的疗效评估方案、解决耐药问题。
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编辑人员丨4天前
