目的:探讨恶性肿瘤患者应用程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂治疗后出现甲状腺损伤的临床特征及其相关因素。方法:回顾性病例对照研究。收集2019年10月至2021年10月在解放军总医院第一医学中心接受PD-1抑制剂治疗且符合纳入标准的198例恶性肿瘤患者的临床资料。根据治疗后甲状腺损伤的情况，将患者分为甲状腺正常组和甲状腺损伤组，分析甲状腺损伤的发生率、类型、发生时间及转归等，以logistic回归分析发生甲状腺损伤的危险因素。结果:PD-1抑制剂治疗后甲状腺损伤的发生率为29.8%（59/198）。甲状腺正常组与甲状腺损伤组间既往放疗史及靶向治疗史差异有统计学意义（均 P<0.01），而性别、年龄、肿瘤类型、既往手术或化疗史、肿瘤转移史以及PD-1抑制剂种类差异无统计学意义（均 P>0.05）。59例甲状腺损伤患者中，亚临床甲状腺功能减退症19例（32.2%）、甲状腺功能减退症16例（27.1%）、甲状腺毒症14例（23.7%）、亚临床甲状腺毒症6例（10.2%）、甲状腺功能正常的甲状腺炎4例（6.8%），其发生时间中位数分别为PD-1抑制剂治疗后3.00、3.00、1.50、1.50和0.80个月。20例初期以甲状腺毒症或亚临床甲状腺毒症为首发表现的患者中，有12例患者转归为甲状腺功能减退症或亚临床甲状腺功能减退症。logistic回归分析结果显示，既往放疗史（ OR=3.737，95% CI 1.390~10.046）、靶向治疗史（ OR=3.763，95% CI 1.553~9.117）、基线甲状腺球蛋白抗体阳性（ OR=12.082，95% CI 1.199~121.775）及基线甲状腺过氧化物酶抗体阳性（ OR=10.874，95% CI 1.010~117.047）是PD-1抑制剂导致甲状腺损伤的危险因素。 结论:恶性肿瘤患者应用PD-1抑制剂治疗后发生甲状腺损伤的比例较高，尤其是甲状腺功能减退症和亚临床甲状腺功能减退症。部分患者存在甲状腺毒症向甲状腺功能减退转变。既往放疗史、靶向治疗史及基线甲状腺自身抗体阳性是应用PD-1抑制剂后发生甲状腺损伤的危险因素。

目的:探讨乙型肝炎病毒(HBV)相关性肝癌人群接受程序性死亡受体1(PD-1)抑制剂联合靶向治疗后的HBV再激活发生率，及该治疗中HBV再激活和非再激活人群的预后差别。方法:收集2019年1月至2021年6月在复旦大学附属中山医院厦门医院接受PD-1抑制剂联合靶向药物治疗的原发性肝癌患者进行回顾性分析。收集患者年龄、性别、肝功能状态、肝硬化情况、HBV DNA水平、甲胎蛋白、肿瘤分期、抗肿瘤方案及抗HBV方案、肿瘤治疗反应、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)等临床资料进行 t检验、χ 2检验和Kaplan-Meier生存分析。 结果:共66例入组患者，其中17例发生HBV再激活，发生率为25.76%；其中3个月、6个月、1年、2年、3年的HBV再激活发生率分别为6.06%(4/66)、12.12%(8/66)、19.70%(13/66)、22.73%(15/66)、25.76%(17/66)。HBV再激活组和非HBV再激活组在年龄、性别、肝功能状态、肝硬化情况、HBV DNA水平、甲胎蛋白、肿瘤分期、抗肿瘤方案及抗HBV方案、客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)方面的差异均无统计学意义(均 P>0.05)。但HBV再激活组的PFS和OS明显低于非HBV再激活组，分别为4.00个月vs 8.50个月( P＝0.002)和12.90个月vs 19.77个月( P＝0.014)。 结论:接受PD-1抑制剂联合靶向治疗的原发性肝癌患者有HBV再激活风险，且发生HBV再激活后的患者肿瘤进展和生存预后明显差于非HBV再激活者。

目的:探讨程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)单抗联合化疗在Ⅱ～Ⅲ期非小细胞肺癌(NSCLC)术前新辅助治疗中的疗效和安全性。方法:分析中国医学科学院肿瘤医院内科13例Ⅱ～Ⅲ期NSCLC患者接受PD-1单抗联合化疗作为新辅助治疗的疗效和安全性，治疗方案为每21 d为1个治疗周期，2个周期后评价患者的疗效和安全性。结果:截至2019年12月2日，全组患者影像学评价客观有效率(ORR)和疾病控制率(DCR)分别为61.5%和100%。治疗后分期下降率为61.5%(8/13)。手术切除率为38.5%(5/13)，显著病理缓解(MPR)率为60.0%(3/5)，完全病理缓解率为20.0%(1/5)。治疗相关的不良反应发生率低，主要的3～4级不良反应为中性粒细胞减少(38.5%)和白细胞减少(23.1%)，未见明显免疫相关不良反应。接受手术的患者围手术期的安全性和耐受性良好。结论:对于Ⅱ～Ⅲ期NSCLC患者，免疫治疗联合化疗作为新辅助治疗具有疗效好、不良反应发生率低、围手术期安全性好、MPR率高等特点。免疫治疗联合化疗是Ⅱ～Ⅲ期NSCLC值得进一步探索的新辅助治疗方案。

目的:探索非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受靶向免疫检查点程序性死亡受体-1（programmed death receptor-1，PD-1）及其配体（PD-1 ligand，PD-L1）的免疫治疗的疗效预测标志物，以及分析其与肿瘤免疫微环境之间的关系。方法:（1）从GEO数据库中下载来源于两个独立临床队列的55例接受抗PD-1/PD-L1免疫单药治疗的NSCLC患者的基因表达谱数据和相关临床数据，采用单因素Cox回归分析筛选与无进展生存时间（progression-free survival，PFS）相关的基因。（2）选取2016年4月至2019年8月在中国医学科学院肿瘤医院（CICAMS）中接受抗PD-1/PD-L1免疫单药治疗前的NSCLC患者26例病理组织标本，采用免疫组化方法验证筛选基因的预测价值。（3）利用从TCGA数据库中下载的NSCLC基因表达谱数据，分析疗效预测标志物与肿瘤免疫微环境中PD-L1和浸润性免疫细胞之间的关系。结果:单因素Cox回归分析结果显示只有T细胞表面糖蛋白CD3γ链（CD3G）在GEO数据库的两个临床队列中均为NSCLC患者PFS的风险预测基因（GSE93157： P=0.049；GSE136961： P=0.034）。进一步的Kaplan-Meier生存曲线显示CD3G高表达组，PFS显著延长（ P=0.012）。CICAMS临床队列的生存分析结果也证明CD3G高表达的NSCLC患者在接受抗PD-1/PD-L1免疫单药治疗后，预后更好（ P=0.001）。单因素和多因素Cox回归分析也显示CD3G是PFS的独立预测因子（单因素： P=0.002；多因素： P=0.001）。肿瘤免疫微环境分析结果显示CD3G不仅与PD-L1表达呈正相关（肺腺癌： r=0.44， P < 0.001；肺鳞癌： r=0.37， P < 0.001），而且与CD8 + T细胞的浸润水平呈正相关（肺腺癌： r=0.13， P=0.002；肺鳞癌： r=0.70， P < 0.001）。CD3G也与CD8 + T细胞趋化因子CCL5、CXCL9、CXCL10和CXCL11的表达呈正相关。 结论:CD3G高表达的NSCLC患者抗PD-1/PD-L1免疫单药治疗后，临床获益更高。CD3G具有作为NSCLC患者免疫治疗疗效预测标志物的潜力。

随着对肿瘤微环境与免疫治疗间复杂相互作用的认识，免疫检查点在头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）治疗中的作用越来越受到关注。以程序性死亡蛋白-1（PD-1）/程序性死亡蛋白配体-1（PD-L1）、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4（CTLA-4）、T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3（TIM-3）为靶点的免疫检查点抑制剂，如帕博利珠单抗、度伐利尤单抗、特瑞普利单抗、伊匹木单抗、LY3321367等，可作为单一疗法和联合疗法应用于复发或转移性HNSCC的治疗。进一步研究免疫检查点抑制剂在临床治疗中的疗效与安全性，有望为复发或转移性HNSCC患者的治疗提供更有效的策略。

目的:探讨程序性死亡蛋白1(PD-1)及程序性死亡配体1(PD-L1)抑制剂所致免疫相关肺炎的临床特征、诊断、治疗和预后。方法:回顾性分析上海长征医院收治的1例晚期食管癌患者使用PD-1抑制剂pembrolizumab并在停药后出现免疫相关肺炎的临床资料，并对相关文献进行复习。结果:患者男，64岁，食管癌术后出现腹腔淋巴结转移，二线给予Keytruda(200 mg，静脉注射，每3周1次)治疗8个周期，腹腔转移性淋巴结缩小，用药期间未见明显不良反应。停用Keytruda 4周后，出现胸闷、气急，胸部CT显示双肺弥漫磨玻璃影、网格状影。抗细菌治疗无效，使用足量激素2周仍未见明显改善，激素减量并加用吡非尼酮2个月后双肺间质性改变明显改善，但转移性腹腔淋巴结再次增大。文献复习PD-1抑制剂所致免疫相关肺炎，发病的中位时间为用药后2.8个月，最常见的临床表现为气短、呼吸困难，发热相对少见；最常见的影像表现为双肺多发磨玻璃影、网格状影、实变影；病理类型以机化性肺炎为主；轻症患者足量激素治疗后缓慢规律减量预后较好，重症患者可联合免疫抑制剂治疗，3级以上病例病死率高。结论:需要提高对PD-1/PD-L1抑制剂所致免疫相关肺炎的认识，停药后仍需定期随访，监测各系统免疫相关不良反应。

卵巢癌具有早期诊断困难、易复发、易耐药等特点，其病死率居于妇科肿瘤的首位。现有的手术及放化疗等治疗方法效果欠佳，免疫治疗应运而生。免疫检查点程序性死亡蛋白-1(PD-1)及其配体PD-L1可抑制T细胞增殖、介导肿瘤免疫逃逸。目前，PD-1/PD-L1抑制剂已在多种实体瘤中取得突破性进展，其在卵巢癌临床治疗中也取得初步疗效。

免疫检查点由抑制性和刺激性分子组成，抑制性检查点程序性死亡蛋白1（PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）抑制剂已经广泛用于肿瘤临床治疗，刺激性检查点GITR、OX40、4-1BB、ICOS、CD40和STING激动剂正在进行临床试验。影响刺激性检查点分子的免疫检查点激动剂发展迅速，免疫激动剂抗体将成为治疗实体瘤的重要药物。

患者男，58岁。诊断血管免疫母细胞T细胞性淋巴瘤，使用程序性细胞死亡蛋白-1抑制剂卡瑞利珠单抗治疗6个月后出现颜面、四肢及躯干皮疹伴皮肤变硬，双腕、肘和膝关节僵硬并功能受限，外周血嗜酸性粒细胞明显增多（0.07×10 9/L升至3.3×10 9/L），双前臂磁共振成像示皮下组织增厚，T 2压脂序列（T 2WI）示肌群间肌筋膜信号增高，增强后明显强化。右前臂皮肤活检病理示，筋膜层增厚及纤维化，淋巴细胞、浆细胞和嗜酸性粒细胞浸润。最终诊断免疫检查点抑制剂（ICI）相关嗜酸性筋膜炎（EF），予甲泼尼龙 40 mg/d+甲氨蝶呤10 mg/周+巴瑞替尼4 mg/d治疗1个月后，患者皮肤肿胀硬化较前明显减轻，关节功能改善，外周血嗜酸性粒细胞降至正常（0.17×10 9/L）。ICI相关EF属少见的免疫治疗相关不良反应，检索国外文献报道的20例EF患者，结合本例共21例患者，使用ICI至出现EF的中位时间12（8，15）个月，临床表现以皮肤受累（19例）、关节功能受限（11例）、肌痛/肌无力（9例）为主。16例患者外周血嗜酸性粒细胞增多，17例患者经3（1，8）个月的治疗后，临床症状改善，嗜酸性粒细胞恢复正常。提示EF是ICI的一种可致功能障碍的不良反应，接受肿瘤免疫治疗的患者应关注EF的相关症状，尽早治疗对预防长期并发症至关重要。

目的:建立小鼠免疫治疗相关（irAE）结肠炎模型，探讨鼠李糖乳杆菌（LGG）对irAE结肠炎的保护作用和相关机制。方法:C57BL/6小鼠分为葡聚糖硫酸钠（DSS）组3只、DSS+抗程序性死亡受体1（PD-1）组4只，DSS+抗PD-1+抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）组4只、DSS+抗PD-1+抗CTLA-4+LGG组4只，分别给予相应药物和菌群干预。通过体重下降、疾病活动指数（DAI）、结肠长度、结肠组织病理评分，实时荧光定量-聚合酶链式反应（qRT-PCR）检测结肠组织炎性细胞因子，免疫组化染色CD4 +、CD8 +和FoxP3 +调节T细胞。 结果:与DSS组比较，DSS+抗PD-1+抗CTLA-4组小鼠第9天体重[(87.40±1.79)%比（94.57±0.53)%]和结肠长度[(5.33±0.27)cm比（6.63±0.12)cm]较低（ P<0.05)，DAI评分（2.66±0.24比0.89±0.48)、结肠组织病理评分（12.50±1.04比5.67±0.33)、肿瘤坏死因子α（TNF-α）(6.73±1.68比0.91±0.40）较高（ P<0.05)；CD8 +T细胞（156.80±8.84比89.00±6.66）和FoxP3 +调节性T细胞（Treg）(103.80±2.66比48.33±3.18）较多（ P<0.05）。与DSS+抗PD-1+抗CTLA-4组比较，DSS+抗PD-1+抗CTLA-4+LGG组小鼠DAI评分（1.83±0.17比2.66±0.24)、结肠组织病理评分（8.75±0.63比12.50±1.04)、炎性因子TNF-α(1.32±0.18比6.73±1.68）均较低（ P<0.05）；CD8 +T细胞较少（97.75±3.75比156.80±8.84, P<0.01)，FoxP3 +Treg细胞较多（126.00±8.33比103.80±2.66, P=0.046)。 结论:DSS联合抗PD-1和抗CTLA-4成功构建小鼠irAE结肠炎模型，补充LGG通过调节Treg细胞减轻irAE结肠炎。