IgA肾病是常见原发性肾小球疾病,自噬对维持内环境稳态起重要作用,细胞自噬功能障碍可影响IgA肾病发生发展.本文围绕自噬梳理中药调控肾脏固有细胞自噬的分子机制,发现中药提取物及中药复方主要通过PI3K/Akt/mTOR、TLR4/NF-κB、MAPK、Nrf2/HO-1、NLRP3等信号通路调节细胞自噬活性,进而干预肾纤维化、炎症、氧化应激等病理损害,延缓IgA肾病进展,为IgA肾病临床治疗及新药研发提供参考.

急性肺损伤(ALI)/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是危重患者呼吸衰竭的常见原因，全世界重症监护病房患者中约10%会发生ARDS。尽管目前有所改善，但仍缺乏明确有效的治疗方案，死亡率依然高达30%～40%。ALI/ARDS是由炎症细胞浸润导致严重的肺泡上皮和肺泡毛细血管膜损伤、血管通透性增加、肺间质/肺泡水肿的急性炎症性过程。ARDS的病理生理学涉及多种机制，包括炎症细胞浸润、氧化应激、肺泡毛细血管屏障破坏/通透性改变、细胞凋亡和组织纤维化，涉及到MAPK、NF-κB、AMPK/SIRT1、PI3K/Akt、Nrf2/HO-1、Fas/FasL、Wnt/β-catenin、Notch等多种分子信号通路的激活。本文将对ALI发生、发展以及治疗相关分子机制的研究进展进行综述，为后续的临床与基础研究提供一定的参考。

成骨细胞失调所导致的骨形成机制障碍是临床上常见的骨代谢相关疾患的病理基础.研究表明,Wnt/β-连环蛋白(Wnt/β-catenin)、磷脂酰基醇-3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)、核因子E2 相关因子 2/血红素加氧酶-1(Nrf2/HO-1)、腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)、沉默信息调节因子 6/核转录因子-κB(SIRT6/NF-κB)等信号通路均具有调节成骨细胞,维持骨稳态的能力.而二甲双胍作为临床一线降糖药物不仅具有降糖能力,而且在调控成骨细胞增殖分化等过程中发挥重要作用.笔者通过总结上述信号通路与二甲双胍干预的研究现状,旨在为成骨细胞相关研究提供新思路,为改善骨形成促进骨稳态提供理论参考与依据.

目的:观察仙鹤草素抑制人胃癌HGC-27、MKN-45的作用机制.方法:将胃癌HGC-27、MKN-45细胞分为对照组、不同剂量仙鹤草素组、卡培他滨(阳性对照)组及仙鹤草素+NRF2激活剂(Bardoxolone)组.采用CCK-8法检测HGC-27、MKN-45细胞活力,划痕实验观察细胞迁移能力,流式细胞术检测细胞内活性氧(ROS)水平,酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测细胞丙二醛(MDA)、谷胱甘肽(GSH)、氧化型谷胱甘肽(GSSG)水平,western blotting法检测PI3K-AKT通路相关蛋白及抗铁死亡分子NRF2、Histone H3、HO-1、SLC7A11、GPX4表达.结果:与对照组相比,不同剂量仙鹤草素对HGC-27、MKN-45细胞活性均有显著的抑制作用(P＜0.05),且随着时间延长和仙鹤草素剂量增加,抑制作用增强.与对照组比较,仙鹤草素低、高剂量组和阳性对照组HGC-27、MKN-45细胞迁移能力减弱,ROS和MDA水平升高,GSH/GSSG、P-PI3K/PI3K、P-AKT/AKT比值降低,总NRF2(Total-NRF2)、细胞核内NRF2(Nuclear-NRF2)、HO-1、SLC7A11、GPX4蛋白表达下调(均P＜0.05).仙鹤草素+Bar-doxolone组Total-NRF2、GPX4蛋白表达水平升高(P＜0.05).结论:仙鹤草素可促进胃癌HGC-27、MKN-45细胞铁死亡,其作用机制可能与抑制PI3K-AKT-NRF2信号通路的激活有关.

中药通过调控不同信号通路改善阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)认知障碍,如磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(phosphoinositide-3 kinase/protein kinase B,PI3K/Akt)、脑源性神经营养因子/酪氨酸激酶受体B(brain-derived neurotrophic factor/tyrosine kinase receptors,BDNF/TrkB)、核因子E2 相关因子2/血红素加氧酶-1(nuclear factor E2-related factor 2/heme oxygenase-1,Nrf2/HO-1)、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)、酪氨酸激酶(Janus kinase,JAK)/信号转导和转录激活因子(signal transducer and activator of transcription,STAT)通路等,各通路作用于AD的靶点和层次不尽相同,多涉及促进细胞的增殖分化、抑制细胞凋亡、减轻氧化应激损伤、参与炎症反应调节、促进细胞的自噬能力等.目前,中药治疗AD的研究多为中药单体或单一信号通路机制研究,中药复方成分的多靶点作用及各通路间的上下游通路蛋白受体表达有待深入研究;中药最佳量效浓度尚未统一;实验研究多为中药对AD动物模型及相关细胞的治疗,较少应用通路阻断剂或相关基因敲除手段反向验证其调控机制,亟需进一步开展高质量、大样本临床试验研究,明确中药调控不同通路治疗AD间的联系,以期拓展中药机制研究思路,也为中药防治AD及神经退行性疾病的临床应用提供理论依据.

目的 观察肺复方对人肺癌顺铂耐药株A549/DDP细胞耐药性的作用及对PI3K/Akt/Nrf2信号通路的影响.方法 选用A549/DDP细胞设立不含药血清的空白对照组、肺复方组、顺铂组、联合组,流式细胞术检测各组细胞周期分布和细胞中活性氧(ROS)的变化,Western blotting和RT-PCR检测PI3K/Akt/Nrf2信号通路及下游血红素氧合酶1(HO-1)、NAD(P)H:醌氧化还原酶1(NQO1)、多药耐药相关蛋白1(MRP1)的表达变化.结果 与空白对照组、顺铂组相比,联合组引起细胞G1期阻滞,增加细胞内活性氧的累积,差异具有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01);与空白对照组比,肺复方组和联合组能减少Nrf2核转位,下调p-Akt、HO-1、NQ01、MRP1蛋白表达和mRNA表达水平,差异具有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01).结论 肺复方能够通过调控PI3K/Akt/Nrf2信号通路增加A549/DDP细胞对顺铂的敏感性.

目的 探讨藤黄健骨胶囊对膝骨关节炎鼠骨代谢指标及PI3K/Akt/Nrf2/HO-1信号通路的影响.方法 采用木瓜蛋白酶构建膝骨关节炎大鼠(KOA)模型,将造模成功的40只大鼠按随机数字表法分为模型组、阳性药物组、低剂量组和高剂量组,每组各10只.未造模的10只大鼠作为对照组.建模4周后,阳性药物组、低剂量组和高剂量组分别以美洛昔康水溶液、0.09 g/kg以及0.36 g/kg藤黄健骨胶囊干预,模型组和对照组以等量生理盐水灌胃,1次/d.给药4周后,观察比较各组大鼠Mankin评分及关节肿胀程度,酶联免疫吸附(Enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)检测白介素-1β(Interleukin 1β,IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor alpha,TNF-α)、金属基质蛋白酶 3(Metallomatrix proteinase 3,MMP3)、组织金属蛋白酶抑制因子-1(Tissue metalloproteinase inhibitor 1,TIMP-1)、骨钙素(Bone gamma-carboxy glutamic-acid-containing proteins,BGP)、抗洒石酸酸性磷酸酶(Tartrate-resistant acid phosphatase,TRACP)、Ⅰ 型胶原 C 端肽(Type Ⅰ collagen carboxy-terminal peptide,CTX),Western blot法检测软骨组织PI3K/Akt/Nrf2/HO-1信号通路蛋白表达情况.结果 HE染色结果显示,对照组大鼠关节面、关节软骨和软骨细胞均正常;而模型组关节面呈不规则,关节软骨含少量软骨细胞或软骨细胞坏死,且关节软骨被纤维组织取代阳性药物组和高剂量组关节表面不规则,软骨细胞数量减少,而低剂量组显示软骨细胞中度坏死.与对照组比较,模型组Mankin评分、关节肿胀程度均升高,差异有统计学意义(P＜0.05);与模型组比较,阳性药物组、高剂量组、低剂量组Mankin评分、关节肿胀程度均明显降低,差异有统计学意义(P＜0.05);且各药物组Mankin评分及关节肿胀程度比较,阳性药物组＜高剂量组＜低剂量组,差异有统计学意义(P＜0.05).与对照组比较,模型组IL-1β、TNF-α、MMP-3、TIMP-1水平均升高,差异有统计学意义(P＜0.05);与模型组比较,阳性药物组、高剂量组、低剂量组IL-1β、TNF-α、MMP-3、TIMP-1水平均明显降低,差异有统计学意义(P＜0.05);且各药物组IL-1β、TNF-α、MMP-3、TIMP-1水平比较,阳性药物组＜高剂量组＜低剂量组,差异有统计学意义(P＜0.05).与对照组,模型组TRACP、CTX水平均升高,BGP水平降低,差异有统计学意义(P＜0.05);与模型组比较,阳性药物组、高剂量组、低剂量组TRACP、CTX水平明显降低,BGP水平明显升高,差异有统计学意义(P＜0.05);且各药物组TRACP、CTX水平比较,阳性药物组＜高剂量组＜低剂量组,BGP水平比较,阳性药物组＞高剂量组＞低剂量组,差异有统计学意义(P＜0.05).与对照组比较,模型组PI3K、Akt、Nrf2、HO-1蛋白水平降低,差异有统计学意义(P＜0.05);与模型组比较,阳性药物组、高剂量组、低剂量组PI3K、Akt、Nrf2、HO-1蛋白水平明显升高,差异有统计学意义(P＜0.05);且各药物组PI3K、Akt、Nrf2、HO-1蛋白水平比较,阳性药物组＞高剂量组＞低剂量组,差异有统计学意(P＜0.05).结论 藤黄健骨胶囊可显著改善膝骨关节炎鼠骨代谢水平,缓解膝骨关节炎症状,其可能机制与激活PI3K/Akt/Nrf2/HO-1信号通路有关.

目的 采用脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导的小鼠抑郁样模型,探究逍遥散拆方药队(柴胡、当归、薄荷,CDB)挥发油部位的抗抑郁作用,及对磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶(protein kinase B,Akt)/核因子 E2 相关因子 2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)信号通路的影响.方法 雄性 C57BL/6J 小鼠按体质量分层随机分为对照组、模型组、盐酸氟西汀(10mg/kg)组和CDB挥发油高、低剂量(73.6、36.8mg/kg)组.小鼠连续ig给药16d,给药第13～15天,ip 1mg/kg LPS(20mL/kg)建立模型.通过糖水偏好测试、强迫游泳实验和悬尾实验观察动物抑郁样行为;ELISA法检测小鼠血清白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平;化学法检测小鼠海马组织丙二醛(malondialdehyde,MDA)、谷胱甘肽(glutathione,GSH)水平和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性;尼氏染色法检测小鼠海马尼氏小体数量;免疫荧光法检测小鼠海马CA3区离子钙结合衔接分子-1(ionized calcium-binding adapter molecule-1,Iba-1)表达;Western blotting检测小鼠海马脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)、p-PI3K/PI3K、p-Akt/Akt、Nrf2、血红素加氧酶-1(heme oxygenase-1,HO-1)、SOD1、p-p65/p65、IL-1β、Iba-1蛋白表达.结果 CDB挥发油显著提高模型小鼠糖水偏好率(P＜0.01),缩短强迫游泳和悬尾实验不动时间(P＜0.05、0.01);显著降低海马MDA水平(P＜0.05),提高GSH水平及SOD活性(P＜0.05),降低血清IL-1β和TNF-α水平(P＜0.01);显著增加小鼠海马CA3区尼氏小体平均荧光强度并抑制CA3区Iba-1表达(P＜0.05、0.01);显著上调海马组织 BDNF、p-PI3K/PI3K、p-Akt/Akt、Nrf2、HO-1 和 SOD1 表达水平(P＜0.05、0.01),抑制p-p65/p65、IL-1β、Iba-1蛋白表达(P＜0.05、0.01).结论 CDB挥发油能激活PI3K/Akt/Nrf2信号通路,提高抗氧化水平并减轻神经炎症,从而发挥抗抑郁作用.

目的 分析穿山龙总皂苷对膜性肾病大鼠肾组织M型磷脂酶A2受体(Phospholipase A2 receptor,PLA2R)和免疫球蛋白G亚型4(Immunoglobulin G4,IgG4)表达影响及可能机制.方法 将40只SPF级雄性SD大鼠按随机数字表法分为对照组、模型组、贝那普利组(10 mg/kg)、低和高剂量穿山龙总皂苷组(80 mg/kg、160 mg/kg),每组各8只.除对照组,其余4组采用Border法制备膜性肾病模型,造模成功后,贝那普利组灌胃给予贝那普利10 mg/(kg·d),低和高剂量穿山龙总皂苷组分别灌胃给予穿山龙总皂苷80 mg/(kg·d)、160 mg/(kg·d),对照组、模型组灌胃给予10 ml/(kg·d)生理盐水.连续给药4周后,检测24 h尿蛋白、白蛋白、血肌酐、血尿素氮、尿酸水平,HE染色观察肾脏病理改变,蛋白免疫印迹法检测肾脏中M型PLA2R、IgG4、磷酸化磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphorylated phosphoinositide 3-kinase,p-PI3K)、磷酸化蛋白激酶 B(Phosphorylated protein kinase B,p-AKT)、核因子 E2 相关因子 2(Nuclear factor E2-related factor 2,Nrf2)、血红素加氧酶(Heme oxygenase-1,HO-1)表达水平.结果 与模型组比较,贝那普利组、高剂量穿山龙总皂苷组白蛋白水平明显升高,血肌酐、血尿素氮、尿酸水平明显降低,差异均有统计学意义(P＞0.05).与模型组比较,贝那普利组、低剂量和高剂量穿山龙总皂苷组肾脏病理改变明显改善,24 h尿蛋白水平及肾脏中M型PLA2R、IgG4、p-PI3K、p-AKT表达水平明显降低,肾脏中Nrf2、HO-1表达水平明显增加,差异均有统计学意义(P＜0.05).结论 穿山龙总皂苷对膜性肾病大鼠的肾脏具有保护作用,其机制可能与降低PLA2R、IgG4表达,抑制PI3K/AKT通路,激活Nrf2/HO-1通路相关.

胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)与多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)的发生发展有关,而与IR相关的胰岛素信号通路异常会引起卵巢局部代谢紊乱,进而影响卵泡发育及卵子质量.PCOS卵巢颗粒细胞中胰岛素作用的经典通路,包括磷脂酰肌醇3激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)通路和丝裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)/细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)通路;与炎症相关的通路包括Toll样受体(Toll-like receptor,TLR)/核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)通路等;氧化应激相关通路包括核转录因子红系2相关因子2(nuclear factor-erythroid 2-related factor 2,Nrf2)/血红素加氧酶-1(heme oxygenase-1,HO-1)途径和GTP酶免疫相关蛋白7(GTPase of immunity-associated protein 7,GIMAP7)/音猬因子(sonic hedgehog,SHH)途径;与脂质代谢相关的通路如激活转录因子4(activating transcription factor 4,ATF4)通路等.明确PCOS患者卵巢颗粒细胞中IR相关信号转导通路,增进PCOS病理生理机制的认识,进一步为PCOS的治疗提供新思路.