为探讨特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（IHH）患者的临床及遗传学特征，回顾性分析23例IHH患者的临床资料，应用全外显子测序（WES）结合Sanger方法进行基因分析，SIFT和Polyphen 2种生物信息学平台对突变位点进行功能预测。结果显示，在23例IHH患者中，9例患者存在前激动素2（PROKR2）基因突变，其中4种错义突变（p.W178S、p.Y113H、p.A103V、p.R164Q），1种移码突变（p.D42delinsDED），功能预测显示以上突变可能是该病的致病基因，余14例阴性。IHH患者无论PROKR2基因突变有无，其卵泡刺激素、黄体生成素、睾酮、雌二醇水平差异均无统计学意义。PROKR2基因突变与IHH疾病可能相关，其突变丰富基因致病谱。

卡尔曼综合征(Kallmann syndrome, KS)是特发性低促性腺性性腺功能减退症(idiopathic hypogonadotropic hypogonadism, IHH)的一种亚型，表现为青春期发育延迟，第二性征不发育，伴随嗅觉减退或消失。目前已发现超过40个基因与IHH的发病有关，而且还不断有新的基因位点被发现，同时，双基因突变或寡基因突变被认为是IHH的重要致病机制。不同基因突变导致的KS/IHH的临床表型复杂多样，对治疗的反应也各异。本文报道1例由WDR11和PROKR2基因的复合双基因杂合突变导致的KS的临床资料和治疗经过，其中PROKR2基因是经典的KS致病基因，而WDR11基因是KS致病基因中较新的类型，本文回顾总结了文献中携带WDR11基因突变的病例特点。

目的:对一例性腺功能低下伴嗅觉减退并45，X/46，XY嵌合体的卡尔曼综合征(Kallmann syndrome，KS)患者进行基因变异分析，明确其致病原因。方法:收集患者及父母外周静脉血样行基因测序分析，并通过Sanger测序进行家系分析及位点验证。结果:患者存在 PROKR2基因c.533G>C(p.W178S)、c.308C>T(p.A103V)复合变异。Sanger测序结果显示父亲携带c.533G>C(p.W178S)杂合变异，母亲携带c.308C>T(p.A103V)杂合变异。c.533G>C(p.W178S)为可疑致病变异，c.308C>T(p.A103v)为临床意义不明确的变异。 结论:本例45，X/46，XY嵌合体患者异常性染色体数目减少并未造成生物功能方面的改变。在临床工作中应提高对KS的认识和鉴别诊治。对于临床考虑诊断为KS的患者，早期完善基因检测有助于明确诊治、判断预后、遗传咨询及后期随访管理。

Kallmann综合征(Kallmann syndrome,KS)是一种罕见的伴有嗅觉缺失的先天性促性腺功能低下疾病,呈家族性或散发性发病,具有明显的遗传异质性.目前只有KAL1、FGFR1、PROKR2、PROK2、CHD7以及FGF8被鉴定为KS致病基因,但只能解释25％ ～ 30％的KS病例.对WDR11、NELF、HS6ST1、DUSP6、SPYR4、IL17RD、SEMA3A、HESX1等KS的候选基因研究较少.文章就以上kallmann候选基因的研究进展进行综述.

目的 探讨46,XY性发育异常(disorders of sex development,DSD)的不同表型与单基因变异的关联性. 方法 收集2018年2月至2018年11月间浙江大学医学院附属儿童医院137例临床诊断为46,XY DSD的病例,并提取外周血基因组DNA.采用液相捕获技术靶向捕获2 742个疾病基因,通过高通量测序和生物信息学方法获取基因编码区和临近10 bp区域的变异,参考ACMG分类标准进行分级.将测试病例按临床表型分为“隐睾或小睾丸、尿道下裂、小阴茎或隐匿性阴茎、多种DSD表型、性别模糊、综合征型DSD”六组.计算不同表型与基因变异对46,XY DSD的阳性检出率、辅助诊断率.结果 137例中有62例检出具备临床参考价值的变异,涉及SRD5A2、AR、NRSA1、AMH、FGFR1、PROKR2、DMRT1、MAmLD1、WT1、ZEB2、AKR1 C2、CHD7、CYP17A1、DMRT2、FGD1、FRAS1、GA TA4、MAP3K1、POR、SAMD9、TACR3、VANGLl、WNT5A共23个基因,综合阳性检出率为45.26％.62例中36例检出能解释临床表型的基因变异,涉及SRD5A2、AR、NR5A1、AMH、FGFR1、PROKR2、DMRT1、MAmLD1、WT1、ZEB2共10个基因,辅助诊断率为26.28％.隐睾或小睾丸、尿道下裂、小阴茎或隐匿性阴茎、多种DSD表型、性别模糊、综合征型DSD的阳性检出率分别为8.33％、26.32％、38.71％、57.14％、86.36％、66.67％,其辅助诊断率分别为0.00％、15.79％、16.13％、28.57％、63.64％、50.00％. 结论 单基因变异是46,XY DSD的重要遗传学病因之一,基因变异的阳性检出率和辅助诊断率均与临床表型的多样性及严重程度呈正相关;靶向捕获疾病基因联合高通量测序可作为“性别模糊、综合征型DSD、多种DSD表型”46,XY DSD遗传学测试的首选方法.

目的 利用靶向二代测序技术对110例46,XY性发育异常(DSD)患儿进行基因检测,初步探讨该类疾病患儿的基因型和临床表型. 方法 收集2017-2018年就诊于上海交通大学医学院附属瑞金医院和仁济医院110例诊断为46,XY DSD患儿的临床资料;对患儿进行靶向二代测序,筛选出致病基因;分析患儿基因型和临床表型. 结果 共发现16例患儿存在基因变异,涉及6种基因的13个变异位点.8例患儿存在5种SRD5A2基因变异(p.Q6X、p.L20P、p.G203S、p.R227Q、p.P251S),其中p.P251S为新发变异位点;4例患儿存在4种AR基因变异(p.Q58L、p.A597T、p.R608Q和p.A871V);2例患儿存在PROKR2基因杂合变异(p.W178S),其中1例患儿合并SRD5A2基因变异;1例合并法洛四联症的患儿存在ZFPM2基因杂合变异(p.M703L);1例患儿存在BMP4基因杂合变异(p.H251Y);1例患儿存在CHD7基因杂合变异(p.T7301).16例基因变异患儿临床表型多样,其中9例为尿道下裂合并小阴茎,6例为尿道下裂、小阴茎和隐睾,1例为尿道下裂合并隐睾. 结论 尿道下裂合并小阴茎和(或)隐睾可能提示患儿存在基因变异.尿道下裂基因变异率为14.5％(16/110),其中SRD5A2和AR为最常见变异基因.尽管ZFPM2、PROKR2、BMP4和CHD7作为候选基因检出率不高,但亦不可忽略.

卡尔曼综合征(KS)是以特发性低促性腺激素性性腺功能减退症(IHH)和嗅觉减退为特征的内分泌疾病.患者性腺发育不全和嗅觉功能障碍的严重程度因致病基因的不同而有所差异.PROKR2基因是 KS 经典的致病基因,本文报告 1 例由PROKR2 单基因突变导致的 KS,并回顾总结文献中该类患者的病例特点.

[目的]通过全外显子组测序(WES)技术筛选男性性腺功能减退症的致病基因,并对基因突变位点进行生物信息学分析.[方法]收集5例男性性腺功能减退症患者临床及遗传学检测资料.采用WES技术筛选相关致病基因,并通过PCR扩增、Sanger测序以及生物信息学分析等验证突变位点.[结果]先证者1为PROKR2基因c.533G＞C(p.W178S)纯合突变,家系验证结果发现其父母均为PROKR2基因c.533G＞C(p.W178S)杂合突变携带者,符合常染色体隐性遗传.先证者2为ZFPM2基因c.1498C＞G(p.Q500E)杂合突变,生物信息学分析发现,该突变位点编码的氨基酸在不同物种中高度保守,并在人类外显子数据库、参考人群千人基因组1000G、SNP数据库及人群基因组突变频率数据库中未发现该突变位点,该突变经SIFT、Polyphen2和Mutation Taster软件预测结果均为有害.[结论]PROKR2基因c.533G＞C(p.W178S)和ZFPM2基因c.1498C＞G(p.Q500E)突变可能是男性性腺功能减退症的致病原因.

目的·探讨短期促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)脉冲治疗对先天性低促性腺激素性性腺功能减退症(congenital hypogonadotropic hypogonadism,CHH)青少年期男性患者垂体及睾丸功能的作用.方法·回顾性研究2016年1月-2021年6月接受GnRH脉冲治疗的CHH青少年期男性患者20例,收集患者临床资料.治疗方法为皮下持续脉冲泵给予戈那瑞林治疗1周(20例),其中5例患者持续治疗3个月;剂量为每个脉冲8～10μg,脉冲间隔90min.于GnRH脉冲治疗前及治疗1周、1个月和3个月时,检测促黄体生成素(luteinizing hormone,LH)、促卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)、睾酮水平;治疗3个月时测量睾丸体积变化.20例CHH患者均进行了全外显子基因测序.结果·20例CHH患者就诊年龄为14.35(14.08,15.31)岁,临床均表现为幼稚型睾丸、小阴茎,其他还伴有肥胖(12/20)、嗅觉障碍(9/20)、胰岛素抵抗(4/20)、隐睾(4/20)、身材矮小(3/20)等.患者身高为161.79(154.90,173.25)cm,体质量指数为23.80(20.51,27.46)kg/m2,睾丸体积为0.91(0.55,1.25)mL.抑制素B为39.67(11.29,64.97)pg/mL,LH基础值为 0.20(0.10,0.30)IU/L,FSH 基础值为 0.87(0.23,0.89)IU/L,睾酮基础值为 0.92(0.38,1.49)nmol/L.持续GnRH脉冲治疗1周后,20例患者LH、FSH的基值和峰值以及睾酮峰值均显著升高(均P＜0.05).其中接受3个月治疗的5例患者治疗1周、1个月、3个月时,LH、FSH的基值和峰值均呈逐渐升高趋势;治疗3个月时LH、FSH基值和峰值,以及睾酮峰值均比治疗前显著增高(均P＜0.05),睾丸体积也显著增大(P=0.004).20例患者中仅14例检测到基因突变,分别为人成纤维细胞生长因子受体 1(fibroblast growth factor receptor 1,FGFR1)突变7例、anosmin 1 蛋白基因(anosmin 1,ANOS1)突变4例、前动力蛋白2受体(prokineticin receptor 2,PROKR2)突变2例、前动力蛋白2(prokineticin 2,PROK2)突变1例.GnRH脉冲治疗1周对FGFR1突变和ANOS1突变患者垂体-睾丸功能的影响差异无统计学意义.结论·青少年期男性CHH患者接受持续GnRH脉冲治疗1周后垂体-睾丸功能出现应答,治疗3个月有助于该类患者青春期第二性征的诱导.

目的 通过对成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)基因突变的先天性低促性腺激素性性腺功能减退症(CHH)患者多个基因进行筛查,寻找是否同时存在其他基因突变,共同导致疾病发生.方法 对15例FGFR1突变CHH患者的突变来源进行验证.对其他CHH相关基因进行筛查.通过生信分析,评价这些突变基因的致病性.结果 1)9例患者FGFR1突变来源于生殖表型正常的父/母(遗传突变组).2)遗传突变组中有6例患者存在其他致病性突变,分别是PROKR2(W178S)、FGF8(T121N)、HS6ST1(P242L)、SEMA3A(R734W)、LZTR1(Q10Rfs?15)和FGFR1复合杂合突变.这些突变和FGFR1突变可能一起协同作用导致CHH发生.3)6例FGFR1自发突变(自发突变组)患者中,未发现存在其他CHH相关基因致病性突变.结论 来自生殖表型正常父/母的FGFR1突变,存在另一个CHH相关基因突变协同打击才导致CHH.本研究扩展了对双基因突变导致CHH的发病机制认识.