卡尔曼综合征(Kallmann syndrome,KS)是伴有嗅觉减退或缺失的特发性低促性腺激素性性腺功能减退症(idiopathic hy-pogonadotropic hypogonadism,IHH).该病症是一种罕见的遗传性疾病,男性发病率约为1∶8 000,女性发病率约为1∶40 000[1].本文回顾性分析华中科技大学同济医学院附属同济医院内分泌科2021年收治的1例男性KS患者的临床资料,结合基因检测探讨该病症的诊断及治疗方法,以提高临床医师对此病的认识.

先天性低促性腺激素性性腺功能减退症（CHH）是一类罕见的影响青春期发育和成年期生育的遗传性疾病，根据是否合并嗅觉异常分为嗅觉异常的卡尔曼综合征和嗅觉正常的CHH。超过50个基因参与CHH发病，遗传模式包括X连锁隐性、常染色体隐性和常染色体显性遗传，至少20%呈寡基因遗传。该类患者及其家庭的遗传咨询成为疾病诊疗中不可或缺的重要部分。

目的:探讨因成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)基因突变而导致卡尔曼综合征(KS)患者的临床特点以及治疗转归，加深对疾病认识。方法:对30例KS或嗅觉正常的特发性低促性腺激素性性腺功能减退(nIHH)患者行靶向二代测序，发现因FGFR1突变致KS患者4例，对其临床资料、实验室及影像学检查以及治疗转归等进行回顾性研究。结果:4例患者均为男性，就诊年龄为11岁至22岁，均表现为小阴茎，伴嗅觉缺陷。其中2例有隐睾手术史；3例有唇腭裂手术史；较为严重的1例患者除唇腭裂、隐睾外，合并有身材矮小、耳畸形及牙齿发育不全。4例患者均存在FGFR1杂合突变，其中2例为点突变(p.Y374X; p．E670K)，2例为移码突变(p.S346Yfs*61; p．S723*fs*1)。1例青年期就诊的患者GnRH脉冲泵治疗后可成功生育。结论:因FGFR1突变导致KS的患者临床表现复杂，除嗅觉障碍外，在男性患者中主要表现为小阴茎、小睾丸和青春期发育延迟。唇腭裂等特征有助于早期识别，而明确诊断依赖于基因检测。脉冲式GnRH泵可使患者取得满意疗效，但起始治疗的年龄应根据患者的情况慎重考虑。

目的:对特发性低促性腺激素性性腺功能减退症(idiopathic hypogonadotropic hypogonadism，IHH)患者进行临床评估和遗传学分析。方法:回顾性分析22例本科诊治的IHH患者临床资料及表型，应用全外显子测序(whole exome sequencing，WES)结合Sanger方法进行变异分析及验证。结果:22例IHH先证者中卡尔曼综合征(Kalman syndrome，KS)12例、嗅觉正常的IHH(nIHH)10例。体格检查男性表现为阴茎短小、睾丸体积小、喉结小或不明显、声音尖细、乳腺发育，女性出现乳腺发育不良、原发性闭经等。性激素检查卵泡刺激素、黄体生成素、睾酮、雌二醇水平均降低或处于正常下限。8例患者存在9种 CHD7基因错义变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异指南判定 CHD7基因中c.307T>A(p.Ser103Thr)、c.3143G>A(p.Gly1048Glu)、c.6956G>T(p. Arg2319Leu)和c.3145A>T(p.Ser1049Cys)为可能致病性变异(PS1+PP1+PM2；PM2+PM6+PP2+PP3；PM2+PM5+PM6+PP2+PP3和PM2+PM6+PP2+PP3)。余14例IHH患者基因筛查阴性。 结论:CHD7基因变异可能与IHH疾病相关。

Kallmann综合征是先天性低性腺激素性性腺功能减退症的一种类型，女性多表现为原发性闭经、青春期不发育、嗅觉减退、不孕等。本文报道1例青年女性Kallmann综合征患者，患者2009年因“原发性闭经”就诊于北京协和医院内分泌科，促性腺激素及雌激素水平减低，曲普瑞林兴奋试验激发后黄体生成素无明显升高，超声提示小子宫，嗅神经MRI提示嗅球、嗅束未发育，垂体MRI未见肿瘤、炎症表现，其他垂体前叶激素未见异常，Kallmann综合征诊断明确，给予规律雌、孕激素替代治疗。2022年因有生育要求应用促性腺激素释放激素（GnRH）脉冲治疗成功受孕并分娩。通过分析总结本例的诊治经过，提示临床工作中对于以原发性闭经起病伴嗅觉减退的患者需考虑Kallmann综合征可能性，正确诊断及早期治疗有助于患者成功生育。

目的:通过分析本例基因突变所致的卡尔曼综合征家系，使临床医生对卡尔曼综合征的临床表现、诊断和治疗有更加全面的认识，提高临床医生对该病的诊疗水平。方法:回顾分析科室收治的1例 FGFR1基因突变导致嗅觉缺陷的卡尔曼综合征的家系资料、辅助检查结果，对本病可能的发病机制、临床表现及诊疗方案展开探讨。 结果:本例卡尔曼综合征患儿临床表现为性腺发育不良，性激素水平低下，嗅球、嗅神经发育不良；染色体核型为46，XY；基因检测显示 FGFR1基因c.281T>G，p.V94G杂合突变，临床诊断卡尔曼综合征，给予人绒毛膜促性腺激素/人绝经期促性腺激素治疗。 结论:临床上同一家系同一基因突变所致的卡尔曼综合征临床表现也不尽相同，更增加了临床医师诊疗的难度，基因检测有助于该病的诊断。

卡尔曼综合征(Kallmann syndrome, KS)是特发性低促性腺性性腺功能减退症(idiopathic hypogonadotropic hypogonadism, IHH)的一种亚型，表现为青春期发育延迟，第二性征不发育，伴随嗅觉减退或消失。目前已发现超过40个基因与IHH的发病有关，而且还不断有新的基因位点被发现，同时，双基因突变或寡基因突变被认为是IHH的重要致病机制。不同基因突变导致的KS/IHH的临床表型复杂多样，对治疗的反应也各异。本文报道1例由WDR11和PROKR2基因的复合双基因杂合突变导致的KS的临床资料和治疗经过，其中PROKR2基因是经典的KS致病基因，而WDR11基因是KS致病基因中较新的类型，本文回顾总结了文献中携带WDR11基因突变的病例特点。

目的:对一例性腺功能低下伴嗅觉减退并45，X/46，XY嵌合体的卡尔曼综合征(Kallmann syndrome，KS)患者进行基因变异分析，明确其致病原因。方法:收集患者及父母外周静脉血样行基因测序分析，并通过Sanger测序进行家系分析及位点验证。结果:患者存在 PROKR2基因c.533G>C(p.W178S)、c.308C>T(p.A103V)复合变异。Sanger测序结果显示父亲携带c.533G>C(p.W178S)杂合变异，母亲携带c.308C>T(p.A103V)杂合变异。c.533G>C(p.W178S)为可疑致病变异，c.308C>T(p.A103v)为临床意义不明确的变异。 结论:本例45，X/46，XY嵌合体患者异常性染色体数目减少并未造成生物功能方面的改变。在临床工作中应提高对KS的认识和鉴别诊治。对于临床考虑诊断为KS的患者，早期完善基因检测有助于明确诊治、判断预后、遗传咨询及后期随访管理。

目的:通过观察促性腺激素释放激素(GnRH)泵皮下脉冲输注治疗男性卡尔曼综合征(Kallmann syndrome, KS)患者治疗前后的第二性征发育情况、激素水平变化及不良反应，探讨戈那瑞林皮下脉冲治疗的有效性和安全性。方法:纳入20例2012年3月至2019年6月解放军总医院第一医学中心确诊并自愿接受GnRH泵治疗的KS患者作为研究对象，观察治疗前、试戴期末(戴泵后第7天)、3个月、6个月及1年以上随访中促性腺激素、睾酮、睾丸超声、体征及自我体验的不同。结果:所有患者均进行了GnRH兴奋试验，60 min黄体生成素(LH)均值为(3.00±2.96) U/L。戴泵治疗1周时，LH[(12.30±11.95) U/L比(0.27±0.24)U/L， P<0.05]和卵泡刺激素[(4.99±2.84) U/L比(0.92±0.69) U/L， P<0.05]水平较基线水平显著升高。治疗半年和末次随诊时睾酮水平分别为(7.06±5.22) mmol/L和(9.78±8.10) mmol/L，均较基线水平[(1.46±1.40) mmol/L]显著升高( P均<0.01)。睾丸容积逐渐增大，治疗半年后，双侧睾丸容积之和(BTV)从(3.03±3.54) ml增加至(4.94±1.34) ml( P<0.05)，末次随诊时，BTV达到(16.20±8.37) ml。所有患者的第二性征均有不同程度的改善，3例患者报告注射部位红肿不适，经对症处理后好转。 结论:GnRH泵皮下脉冲输注戈那瑞林治疗KS患者安全有效。

本文报道1例29岁患者的临床表现、生化检验、影像学资料，以及患者父母的临床表现进行分析成纤维生长因子受体1（FGFR1）基因失活突变导致卡尔曼综合征（KS）患者的致病基因和临床特点，增加对此疾病发病机制的认识。抽取患者及其父母外周静脉血，提取基因组DNA，同时提取患者和父亲血mRNA，逆转录为cDNA后行二代测序。分析患者与父亲表型不同的原因。结果显示（1）根据患者临床表现和促性腺激素、睾酮水平降低的实验室检查结果，确诊KS，患者父母均正常；（2）患者FGFR1存在剪接位点突变（c.359-1G>A），突变来自父亲，但父亲性腺轴功能正常，突变为首次报道；（3）患者FGFR1转录本缺失第4外显子，而患者父亲FGFR1转录本正常；（4）促性腺激素释放激素（GnRHa）脉冲治疗效果好，用药后有精子产生。总之，FGFR1基因剪接位点突变导致KS，文献罕有报道。现将诊治经过报道如下。