目的:探讨BAP1突变的透明细胞性肾细胞癌（clear cell renal cell carcinoma，CCRCC）的临床病理特征、免疫表型、分子特征及鉴别诊断，以提高病理医师对该类肿瘤的认识。方法:收集浙江大学医学院附属第一医院病理科2020年1月至2022年12月诊断的BAP1突变的CCRCC患者18例，对其临床资料、组织学形态、免疫表型及分子特征进行总结并随访预后。结果:患者男性17例，女性1例，年龄39~72岁，平均年龄56.3岁。16例原发肿瘤，平均随访时间24个月，7例术后4~22个月发生远处转移，13例存活，3例于术后12、15和20个月死亡。1例腹膜后肿物切除术患者，术后32个月肺转移。1例颈椎肿瘤切除术患者，术后22个月死亡。11例肿瘤含有典型的CCRCC区域。BAP1突变的CCRCC含多种组织学结构，主要为乳头状、肺泡状、大巢状。部分病例间质见丰富的淋巴组织、坏死及沙砾体。肿瘤细胞胞质丰富、嗜酸性。部分病例可见横纹肌样形态。肿瘤细胞胞质内及细胞间含有浅粉染、圆形嗜酸性小球。细胞核WHO/国际泌尿病理协会（ISUP）分级3级9例，4级9例。PAX8（18/18）、碳酸酐酶9（CA9，16/18）、CD10（18/18）、波形蛋白（18/18）在绝大多数肿瘤阳性。TFE3在5例中出现表达，仅1例为强阳性。18例P504s均阳性。BAP1合并希佩尔林道（von Hippel Lindau，VHL）突变的有12例，BAP1、VHL、PBRM1三者突变有2例，均未发现SETD2突变。结论:BAP1突变的CCRCC含有乳头状、肺泡状、大巢状的组织结构，嗜酸性胞质，高级别核仁及胶原小球，P504s阳性。实际工作中病理医师遇到含有这些形态的CCRCC时，应当想到存在BAP1突变的可能，及时进行分子检测。

高级别胃肠胰神经内分泌肿瘤（HG-GEP-NEN）是一种罕见但预后很差，且是一种未被充分研究的肿瘤类型。包括分化良好的神经内分泌瘤（NET G3）以及分化差的神经内分癌（NEC）。NET G3的预后优于NEC，但对于铂类为基础的化疗敏感性不如NEC。HG GEP-NEC的治疗参考小细胞肺癌的治疗。目前，对于HG GEP-NEN的分类、治疗和预后的分子标志物普遍缺乏。经过病理重新评估，该研究分析了181例HG-GEP-NEN患者的肿瘤DNA和匹配的血液样本，其中152例NEC和29例NET G3。根据对360个癌症相关基因的测序，评估突变和拷贝数变化，NEC中高频突变基因为TP53（64%）、APC（28%）、KRAS（22%）和BRAF（20%）。RB1只有14%发生突变，但有34%的拷贝数变化影响RB1。其他高频拷贝数缺失为ARID1A（35%）、ESR1（25%）和ATM（31%），其中出现高频拷贝数扩增/增加的两个基因为MYC（51%）和KDM5A（45%）。虽然这些分子特征与小细胞肺癌（SCLC）的相似性有限，但在66%的NEC样本中发现了潜在的靶向性改变。突变和拷贝数变化因原发肿瘤部位的不同而不同，BRAF突变主要见于结肠（49%），FBXW7突变主要见于直肠癌（25%）。152例NEC中有8例（5.3%）为微卫星不稳定（MSI）。NET G3中高频突变常见于MEN1（21%）、ATRX（17%）、DAXX（14%）、SETD2（14%）和TP53（14%）。此外该研究还发现HG-GEP-NEN的分子差异与形态分化和起源部位有关。总之其分子水平与小细胞肺癌的相似之处有限，但高比例的靶向性改变表明，个体化治疗的潜力很大。

目的:探讨肠道单形性亲上皮性T细胞淋巴瘤的临床病理学特征以及诊断、鉴别诊断。方法:收集2012至2018年间南京医科大学第一附属医院行外科手术切除后，病理HE切片、免疫组织化学及基因重排证实为单形性亲上皮性T细胞淋巴瘤，并有完整临床病理资料的病例12例，分析其临床及病理特征，完善补充相关检查并获得随访资料。结果:12例患者均为单形性亲上皮性T细胞淋巴瘤，男性8例，女性4例（男女比2∶1），中位年龄54岁；发病部位：空肠4例，回肠5例（其中1例侵及乙状结肠），十二指肠、回盲部和直肠各1例；镜下观察：11例肿瘤细胞形态单一，中等大小，核圆形，深染；1例肿瘤细胞呈多形性，核大，深染，可见多核及巨核，异型性大，核仁明显，核分裂象及核碎裂易见；淋巴结转移1例。免疫组织化学：CD3（12/12）、CD8（11/12）、CD43（11/12）、CD56（11/12）、T细胞胞质内抗原（TIA）1（12/12）均阳性，CD5（12/12）、颗粒酶B（9/12）、穿孔素（7/12）均阴性，Ki-67阳性指数约60%~90%，2例患者出现了CD20（B细胞标志物）反常阳性表达，EB病毒编码的小RNA（EBER）阴性（12/12）。全外显子测序：高频的突变基因为JAK3（3/4）、TP53（3/4）、SETD2（2/4）、STAT5A（2/4）、STAT5B（2/4）；基因拷贝数变异主要有：3例患者均出现1q、7q、9q获得，以及7p、8p缺失。KEGG富集信号通路主要有：PI3K-Akt信号通路，MAPK信号通路，JAK-STAT信号通路及细胞凋亡信号通路。结论:单形性亲上皮性T细胞淋巴瘤是一种罕见的高度侵袭性结外肠道淋巴瘤，临床表现及组织形态学多样，难与NK/T细胞淋巴瘤、肠病相关T、惰性T等肠道T细胞淋巴瘤鉴别，诊断时需结合临床病理、免疫组织化学、基因检测等。

目的:探讨2例3p缺失综合征患者的临床表型及遗传学特点。方法:选取分别于2021年11月、2020年10月至浙江大学医学院附属妇产科医院生殖遗传门诊就诊的2例3p缺失综合征患者为研究对象，其中患者1为胎儿。收集二者的临床资料，采集患者1母亲的羊水样本30 mL，患者2的外周血样5 mL，进行G显带染色体核型分析和单核苷酸多态性微阵列芯片(SNP-array)检测。结果:患者1主要临床表现为左侧胸腔积液，患者2表现为智力低下、原发不孕。二者G显带染色体核型分别为46，XY，del(3)(p25)和46，XX，del(3)(p25)。SNP-array显示其均在3p26.3p25.3区存在杂合缺失，缺失片段分别为9 369 kb和9 404 kb，且均涉及 CNTN4、CNTN6、OXTR、CHL1和 SRGAP3等21个OMIM基因，患者2的缺失还涉及 SETD5基因。患者1父母经遗传咨询后选择了终止妊娠。 结论:本研究确诊了2例3p缺失综合征患者，3p26.3p25.3杂合缺失可能为其临床表型的遗传学病因。上述发现丰富了该综合征的临床表型谱。

目的:总结12q24.31缺失及 SETD1B基因点变异所致智力发育障碍伴癫痫发作和语言迟缓（IDDSELD）患儿的临床特征及遗传学特点。 方法:回顾性分析2022年9月于郑州大学第三附属医院儿童神经内科确诊的1例12q24.31缺失所致IDDSELD患儿的临床资料，利用染色体拷贝数变异测序（CNV-seq）及家系全外显子组测序（trio-WES）进行遗传学分析，并复习文献总结该病的临床特征。结果:先证者女性，7岁9个月，临床表现为全面发育落后、癫痫发作、多动、肌张力高、步态障碍，伴有特殊面容（眉弓高、大耳、上唇前突）、漏斗胸、腰椎前凸。CNV-seq结果示12q24.31区域（chr12：121895654-122449092）存在约553.44 kb片段致病性缺失，包含 SETD1B基因，trio-WES结果示 SETD1B基因1~16号外显子全部杂合缺失。患儿父母染色体该区段未见异常， SETD1B基因为野生型，国内未见该类型报道。检索到关于12q24.31缺失（含 SETD1B基因）所致IDDSELD患儿4例，加上本例共5例，男女比例1∶4，均为新发变异，均存在智力发育障碍、头面部及骨骼畸形，3例存在癫痫发作，2例经治疗均仍有发育落后，1例发作得到控制。 SETD1B基因点变异所致IDDSELD患儿47例，男女比例31∶16，以错义突变为主（38/47），多为新发突变（36/47），少数遗传自其父亲/母亲（6/47）或来源不明（5/47），临床表现为语言迟缓（43/47）、生长发育落后（43/47）、智力障碍（37/41）、行为问题（37/47）、面部畸形（34/47）、骨骼畸形（23/47）、肥胖（16/47）、皮肤异常（11/47）等，39例合并癫痫发作，经治疗23例发作得到控制，8例治疗后均仍存在发育落后。 结论:IDDSELD患者国内外少见，临床表型多样，诊断较为困难，以对症治疗为主，可遗留癫痫发作及不同程度的发育落后。其中12q24.31缺失型患者相对罕见，国内未见报道，此类型女性多见，均为新发变异，基因检测有助于IDDSELD的早期诊断。

目的:探讨急性淋巴细胞白血病（ALL）的基因突变表达谱及基因突变对患者预后的影响。方法:收集2016年6月至2017年6月于苏州大学附属第一医院就诊的128例初治ALL患者DNA标本，采用靶向特异的二代测序技术，针对恶性血液疾病相关的51种基因突变进行分析，描述其发生频谱。由于基因突变频谱因疾病亚型而异，基因突变涉及8类通路，包括DNA甲基化、染色体修饰、转录调节、肿瘤抑制、信号转导、RNA剪接、黏着复合物及其他通路。通过Kaplan-Meier法、Cox回归模型分析临床因素及突变基因对患者总生存（OS）和无复发生存（RFS）的影响。结果:二代测序结果显示，128例患者中86例（67.2%）发生至少1种基因突变，27例（21.1%）患者发生≥3种基因突变；突变率较高的基因为JAK（10.9%，14/128）、NOTCH1（10.1%，13/128）、KRAS（8.6%，11/128）、SETD2（7.0%，9/128）、CSMD1（7.0%，9/128）、ETV6（7.0%，9/128）、RUNX1（7.0%，9/128），其中急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）患者中突变率较高的基因为KRAS（9.4%，10/106）、CSMD1（7.5%，8/106）、JAK（7.5%，8/106）、PTPN11（6.6%，7/106）、SETD2（5.7%，6/106）、TET2（5.7%，6/106）、TP53（5.7%，6/106）、PAX5（5.7%，6/106），急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）患者中突变率较高的基因为NOTCH1（54.5%，12/22）、PHF6（27.3%，6/22）、JAK（27.3%，6/22）、RUNX1（22.7%，5/22）、ETV6（18.2%，4/22）。128例ALL患者基因突变总发生频次181次，其中信号转导、转录调节、肿瘤抑制和染色体修饰相关的调节基因突变发生较多，在T-ALL和B-ALL中均如此。在临床特征上，男性患者更易发生多种基因共突变（ P=0.002），参与肿瘤抑制通路的基因突变在男性患者中更好发（ P=0.054）；年龄大的患者参与转录调节和DNA甲基化调节通路的基因更易发生突变（ P=0.067， P=0.009）；T-ALL较B-ALL更易发生基因突变（ P=0.002），也更容易出现基因共突变（ P<0.01），且以参与信号转导、转录调节、肿瘤抑制和染色体修饰的基因发生突变为主（均 P<0.05）。Cox回归单因素分析发现，发病年龄小和异基因造血干细胞移植能延长ALL患者OS时间（ P=0.005， P=0.003），而对RFS无影响（均 P>0.05），8类调控通路对患者的OS及RFS均无影响（均 P>0.05），JAK基因突变ALL患者OS短（ P=0.024）。 结论:基因突变在ALL患者中普遍存在，发生频谱因疾病亚型而异，涉及多种信号通路，其中以参与信号转导、转录调节、肿瘤抑制和染色体修饰相关的调节基因发生突变较多。ALL患者突变基因之间的共存现象频繁，提示ALL患者的遗传复杂性和不稳定性。JAK家族基因突变常提示ALL患者预后较差，但其他各类基因突变对预后的影响有待进一步研究。

目的:分析恶性胸膜间皮瘤（MPM）基因突变概况和高频突变基因的表达水平，筛选出影响MPM患者预后的关键分子和临床病理因素。方法:于2020年3月，分别从癌症基因组图谱（TCGA）数据库和人类肿瘤相关基因表达汇编（GEO）数据库下载86例MPM组织的基因二代测序数据和89例MPM组织样本的基因芯片表达数据，收集相关体细胞突变信息及对应的临床病理资料。汇总TCGA数据库中组织样本基因突变概况并分析高频突变基因表达水平与MPM患者临床病理学特征、石棉接触史和预后的关系，筛选出与MPM预后显著相关的基因进行基因集富集分析（GSEA）。利用GEO数据库的芯片表达数据对筛选出的关键基因和临床病理特征进行生存分析和GSEA验证。结果:TCGA数据集中单核苷酸变异（SNV）频率最高的10个基因是BAP1、NF2、TP53、TTN、SETD2、LATS2、CCDC168、FAT4、PTCH1和ZNF469。野生型NF2、TP53、SETD2和CCDC168基因的高表达率高于突变型，差异均具有统计学意义（ P<0.05）。TCGA数据集Cox多因素分析结果显示，上皮型（ HR=0.425，95% CI：0.235~0.767， P<0.01）和SETD2低表达（ HR=0.516，95% CI：0.307~0.868， P=0.011）MPM患者的死亡风险较低。GEO数据集生存分析验证发现，上皮型MPM患者生存时间更长，肉瘤型MPM患者生存时间最短（ P<0.01）。TCGA和GEO数据集富集结果显示STED2可能与G2M细胞周期检查点、E2F靶标基因、MYC靶标基因、蛋白分泌、有丝分裂纺锤体、MTORC1通路、TGF-β通路、雄激素反应和紫外线反应等通路相关。 结论:MPM伴随着以BAP1、NF2、TP53、TTN、SETD2和LATS2等基因为代表的较高频率的基因突变。SETD2表达水平和组织类型中的上皮型可能是影响MPM预后的因素。

目的:分析赖氨酸甲基转移酶（SET domain containing 1A，SETD1A）、SET结构域5（SET domain-containing 5，SETD5）在乳腺癌中的表达及其与患者临床病理特征的相关性。方法:收集2020年1月至2022年2月在东营市人民医院乳腺甲状腺外科就诊的80例乳腺癌患者，GSCA网站对SET结构域家族成员进行筛选，预测其在乳腺癌组织中的表达情况并借助免疫组化SP法进行验证。 χ 2检验与Logistic回归模型分析SETD1A、SETD5与患者临床病理特征相关性。 结果:GSCA网站显示SET结构域家族的SETD1A、SETD5在乳腺癌组织中表达较正常组织上调（均 P<0.05）。免疫组化SP法实验显示乳腺癌组织中SETD1A、SETD5阳性表达率分别为73.8%、68.8%，显著高于癌旁组织SETD1A、SETD5阳性表达率38.8%（ χ 2=19.91， P<0.001）与32.5%（ χ 2=21.03， P<0.001）。 χ 2检验结果显示SETD1A的表达与与淋巴结转移、血管浸润显著相关，SETD5的表达与神经浸润显著相关（均 P<0.05）。Logistic回归模型显示SETD1A表达与淋巴结转移（ OR=0.07，95% CI：0.01~0.25， P<0.001）、分子分型（ OR=0.04，95% CI：0.00~0.48， P=0.022）存在相关性，SETD5表达与神经浸润（ OR=6.41，95% CI：1.45~46.65， P=0.029）存在相关性。 结论:组蛋白甲基转移酶SETD1A、SETD5在乳腺癌组织中表达上调，且与患者淋巴结转移、血管浸润、神经浸润等病理特征存在相关性。

组蛋白赖氨酸三甲基转移酶（SET domain containing 2，SETD2）基因位于人类第三号染色体短臂的2区1带（3p21.31）位点，长度约为147kb，编码人源含SET结构域蛋白SETD2，能特异性催化组蛋白H3第36位赖氨酸的三甲基化（Trimethylation of lysine 36 of Histone H3，H3K36me3）。SETD2参与DNA转录延伸、损伤修复、可变剪切、基因表达修饰、免疫应答、胚胎发育和血管生成等生物学过程。SETD2在肾细胞癌、胃癌、间皮瘤等多种肿瘤中都发生了突变或失活，主要通过抑制转录延伸、损伤修复、细胞周期进展、凋亡和细胞代谢等过程促进肿瘤的发生发展。SETD2的表达水平与癌症的临床病理参数和患者生存结局也密切相关。在肿瘤治疗上，SETD2的突变或失活可增强G2M细胞周期阻断剂、PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）-AKT（蛋白激酶B）抑制剂和铂类的抑癌效果，西奈芬近衍生物可直接靶向抑制SETD2蛋白，因此SETD2被认为是潜在的表观遗传治疗靶点，在相关癌症的诊疗研究中有较大的研究前景。

目的:探讨单形性亲上皮性肠道T细胞淋巴瘤（MEITL）的组织病理学形态、免疫表型、分子病理特征、临床预后及治疗等。方法:回顾性分析四川金域医学检验中心有限公司2019年3月至2021年2月5例MEITL患者的临床病理资料，并复习相关文献。5例均进行组织病理、免疫组织化学、EB病毒原位杂交及T细胞克隆性评估检测，1例进行了二代测序（NGS）检测。临床随访2例。结果:5例MEITL均为中老年男性，组织病理学表现为肠壁弥漫肿瘤细胞浸润，细胞明显亲上皮性。所有患者肿瘤细胞CD3、CD8、CD56、GrB均阳性，其他T细胞标志表达情况不一，其中1例CD30阳性，1例CD20阳性。5例EB病毒原位杂交均阴性。5例均检测到T细胞受体基因单克隆性重排。1例NGS检测到BCOR、JAK3、STAT5B、ATM基因突变。2例获得随访的患者中，1例首次发病行手术后7个月复发，再次手术，13个月后因肺、肝、腹腔广泛转移并腹腔积液死亡；1例穿孔急诊手术后1个月死亡。结论:MEITL是一种罕见的消化道原发性T细胞淋巴瘤，发病机制主要涉及肿瘤抑制基因SETD2突变和JAK-STAT通路的1个或多个基因突变。MEITL目前无标准的治疗方法，主要采取手术切除和蒽环类药物为主的化疗。