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系统性红斑狼疮CAR T细胞治疗疗效预测及安全性评估的潜在生物标志物
编辑人员丨6天前
系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种复杂的自身免疫疾病,传统治疗在部分重度和难治性患者中效果有限.近期研究显示,嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)T细胞疗法在SLE治疗中展现出了具有前景的疗效.生物标志物在精准评估治疗效果和安全性方面至关重要,CAR T细胞治疗与安全性评估标志物包括传统标志物和与CAR T细胞疗法相关的标志物.传统的SLE病情监测标志物,仍可用于CAR T细胞治疗基线随访和病情监测,如血清抗双链DNA、抗单链DNA和抗核小体等自身抗体的滴度下降,血清补体水平恢复正常,以及尿蛋白/肌酐比值的改善,均提示病情得到有效控制.CAR T细胞疗效监测标志物分为B细胞和T细胞标志物.输注后,B细胞数量下降,B细胞表型以初始B细胞为主,记忆B细胞和浆母细胞的比例显著降低,表明治疗取得了疗效.输注前,初始T细胞(CD45RA+CD27+)和中央记忆型T细胞(CD45RA-CD62L+CD27+)的高比例则提示更强的抗肿瘤效应;患者的CAR T细胞表达与早期记忆分化相关的转录因子,如T细胞因子7和淋巴增强子结合因子1,提示这些患者对CAR T细胞疗法更为敏感.输注后,CD25、CD69和CD137等T细胞激活标志物,以及CD57、PD-1和Tim-3等耗竭标志物的高表达,提示T细胞的杀伤能力受到限制.CAR T细胞治疗安全性标志物不仅包括CAR T细胞分泌的效应细胞因子(如白细胞介素-2和IFN-γ),还包括单核细胞和巨噬细胞产生的细胞因子(如IL-1和IL-8),其水平可用于评估CAR T细胞疗法最常见的毒副反应[细胞因子释放综合征(cytokine release syn-drome,CRS)和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome,ICANS)].高水平的血清巨噬细胞炎性蛋白1α对于预测CAR T细胞治疗后发生严重CRS和ICANS的风险具有较高的价值.此外,基线血小板计数和中性粒细胞绝对值可预测血液毒性,由IL-8、IFN-γ和IL-1β组成的感染相关预测模型,能够有效预测患者输注后出现严重感染的风险.CAR受体结构设计、清除淋巴细胞的化疗方式,患者曾接受的治疗选择及自身免疫状态等都会影响CAR T细胞治疗的疗效及安全性.在当前及未来将开启的相关临床研究中,应纳入全面、规范的检测和评估体系,为CAR T细胞疗法在SLE等自身免疫疾病的应用,提供比较标准.
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编辑人员丨6天前
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活动性肺结核患者耗竭T细胞不同亚群基因表达谱的差异分析
编辑人员丨6天前
目的:探究活动性肺结核(ATB)患者外周血中前体耗竭T细胞(Tpex)与终末耗竭T细胞(Tex)基因表达谱的差异。方法:纳入2021年1月至2022年10月于无锡市第五人民医院确诊为ATB的25例患者,同时纳入13例结核潜伏感染(LTBI)者和10名健康对照者。采用流式细胞术分析3组人群外周血中Tpex与Tex的比例。采用流式荧光激活细胞分选术分选ATB患者外周血单个核细胞中的Tpex和Tex亚群;对其进行RNA转录组学测序,筛选上调和下调的差异表达基因;对差异表达基因进行基因本体富集分析,寻找影响细胞代谢及功能的调节通路。统计学分析采用威尔克科森配对样本符号秩和检验、Kruskal-Wallis检验和Dunn多重比较检验。结果:ATB患者的Tpex比例为2.86%(1.74%),低于Tex的7.93%(6.16%),差异有统计学意义( Z=-3.91, P<0.001);LTBI者的Tpex和Tex比例分别为9.47%(6.26%)和7.43%(5.48%),差异无统计学意义( Z=-0.93, P=0.345);健康对照者的Tpex和Tex比例分别为8.42%(2.69%)和6.49%(5.14%),差异无统计学意义( Z=-1.36, P=0.170)。3组的Tpex比例差异有统计学意义( H=21.93, P<0.001),其中ATB患者的Tpex比例低于LTBI者和健康对照者,差异均有统计学意义( Z=4.16, P<0.001; Z=3.34, P=0.003)。3组Tex的比例差异无统计学意义( H=2.17, P=0.338)。与Tex相比,Tpex上调表达B细胞淋巴瘤2等记忆分子基因,下调表达淋巴细胞激活基因3等耗竭分子基因;在细胞代谢方面,Tpex上调表达线粒体蛋白复合物基因、线粒体基质基因、氧化磷酸化基因,下调表达糖酵解相关基因。丙酮酸代谢通路在Tex中上调表达,CD4 +T淋巴细胞的激活和分化、糖酵解相关通路在Tpex中下调表达。 结论:在ATB患者中,与Tex相比,Tpex表达更多记忆细胞的特征,以及更少耗竭分子特征,而且线粒体功能保存完好。
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编辑人员丨6天前
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细菌溶解产物在儿童变应性疾病中的应用
编辑人员丨6天前
儿童变应性疾病的发病率日益升高,已成为严重的公共卫生负担。研究证明人体与微生物的相互作用,有助于建立免疫耐受。这些证据支持利用微生物制剂来预防和治疗变应性疾病。细菌溶解产物(BLs)是一种免疫调节剂,由多种与呼吸道感染有关的细菌灭活提取物组成。BLs作用于黏膜免疫系统,通过激活树突状细胞引发下游的免疫反应,从而恢复辅助T淋巴细胞1/辅助T淋巴细胞2平衡。相关研究证实,BLs可以缓解变应性疾病的临床症状,并且有可能起到一级预防作用。BLs的免疫调节作用受到产品类型、给药方式、给药方案等多种因素影响,临床应用时应评估患者的免疫状态,避免免疫耗竭。现总结BLs的作用机制、临床研究进展及给药方案等,以期为临床应用提供依据。
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编辑人员丨6天前
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靶向抑制PD-1/PD-L1信号通路在嵌合抗原受体T细胞免疫治疗血液肿瘤中的研究现状
编辑人员丨6天前
嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)免疫疗法已在治疗血液肿瘤方面已取得巨大成功,然而大部分患者在接受CAR-T免疫治疗后复发,复发的主要原因之一是CAR-T耗竭。研究发现,CAR-T耗竭和程序性死亡受体(PD)-1的持续表达,以及与PD配体(PD-L)1的相互作用有关。靶向抑制PD-1/PD-L1信号通路可以部分逆转CAR-T耗竭的状态,提高CAR-T抗肿瘤活性。笔者拟就PD-1/PD-L1信号通路参与肿瘤免疫逃逸,抑制CAR-T抗肿瘤活性,以及靶向抑制PD-1/PD-L1信号通路联合CAR-T免疫疗法治疗血液肿瘤的基础研究和临床试验等方面的研究现状进行总结。
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编辑人员丨6天前
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免疫抑制受体T细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制性基序结构域在硅沉着病合并结核分枝杆菌感染人群CD8 +T细胞中的表达
编辑人员丨6天前
目的:探讨免疫抑制受体T细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制性基序结构域(T cell immunoglobulin and immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif domain,TIGIT)在硅沉着病合并结核分枝杆菌感染人群外周血单个核细胞上的表达及临床意义。方法:2018年8月,纳入78例硅沉着病患者,均为浙江省三门县采石矿工人,分为硅沉着病合并活动性肺结核(active pulmonary tuberculosis,APTB)组(以下简称APTB组)、硅沉着病合并结核潜伏感染(latent tuberculosis infection,LTBI)组(以下简称LTBI组)和单纯硅沉着病无结核感染(non-tuberculosis infection,non-TB)组(以下简称non-TB组)。应用流式细胞术检测患者外周血单个核细胞中TIGIT、程序性死亡蛋白-1(programmed death-1,PD-1)和转录因子T-bet的表达水平。统计学分析采用曼-惠特尼 U检验、皮尔逊相关性分析。 结果:78例患者中,APTB组8例,LTBI组24例,non-TB组46例。APTB组患者外周血CD8 +T细胞上PD-1和TIGIT[29.45%(16.78%)和65.40%(12.12%)]的表达水平分别高于LTBI组[17.40%(11.17%)和48.30%(28.75%), U=23.500、43.500, P=0.000 8、0.020 5]和non-TB组[15.95%(12.46%)和45.30%(19.75%), U=64.000、69.000, P=0.002 3、0.003 8],差异均有统计学意义;硅沉着病患者外周血CD8 +T细胞上PD-1与TIGIT的表达呈正相关( r=0.434 3, P<0.01)。APTB组患者外周血CD8 +T细胞上PD-1 +TIGIT +细胞亚群的表达[19.90%(22.67%)]高于non-TB组[11.55%(11.29%)]和LTBI组[11.55%(10.53%)],PD-1 -TIGIT -细胞亚群[30.60%(12.90%)]的表达低于non-TB组[48.90%(18.98%)]和LTBI组[47.20%(24.95%)],差异均有统计学意义( U=76.500、41.000、58.000、41.000, P=0.007 1、0.015 4、0.001 3、0.015 4)。APTB组患者外周血CD8 +T细胞上T-bet[29.45%(16.78%)]的表达高于non-TB组[15.95%(12.46%)]和LTBI组[17.40%(11.17%)],差异均有统计学意义( U=46.500、46.000, P=0.000 3、0.028 3)。T-bet的表达与TIGIT的表达呈正相关( r=0.456 7, P<0.01)。APTB组患者外周血PD-1 +TIGIT +CD8 +T细胞亚群上T-bet[65.40%(12.12%)]的表达水平分别高于LTBI组[48.30%(28.75%)]和non-TB组[45.30%(19.75%)],差异均有统计学意义( U=23.500、65.000, P=0.000 8、0.002 6)。 结论:硅沉着病合并APTB患者外周血CD8 +T细胞上高表达免疫抑制受体PD-1和TIGIT,提示患者外周血CD8 +T细胞存在免疫耗竭现象,但T-bet的高表达又提示此耗竭细胞亚群具有一定的可逆转潜力。
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编辑人员丨6天前
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共抑制分子介导T细胞耗竭在脓毒症中的作用研究进展
编辑人员丨6天前
脓毒症引起的免疫抑制与患者不良结局相关。T细胞耗竭是脓毒症免疫抑制的重要原因,表现为T细胞表面多种共抑制分子表达持续升高,T细胞增殖、活化及清除病原体的能力下降。脓毒症早期阻断共抑制分子介导的信号通路,可部分逆转T细胞耗竭,改善脓毒症免疫抑制状态。本文就共抑制分子在脓毒症T细胞耗竭中的研究进行综述,以期为脓毒症相关免疫抑制的靶向治疗提供依据。
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编辑人员丨6天前
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肝癌细胞来源LC3B阳性的细胞外囊泡诱导CD8 +T细胞耗竭的作用机制研究
编辑人员丨6天前
目的:探讨肝癌细胞来源分泌型自噬体,即一群表达自噬标志LC3B的细胞外囊泡(LC3B + extracellular vesicles, LC3B +EVs)对CD8 +T细胞功能耗竭的影响及其作用机制。 方法:流式细胞术检测肝癌患者外周血和腹水中LC3B +EVs和PD-1 +CD8 +T细胞比例并分析二者之间的相关性;分离健康人外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cells, PBMCs),在αCD3/CD28和IL-2培养条件下加入LC3B +EVs或经热休克蛋白90α(heat shock protein 90α,HSP90α)封闭抗体封闭后的LC3B +EVs体外诱导培养72 h,流式细胞术检测PD-1 +CD8 +T细胞和IFN-γ +CD8 + T细胞比例以及上清中IL-2、TNF-α和IFN-γ的浓度。 结果:肝癌患者血浆和腹水中LC3B +EVs及表达HSP90α的LC3B +EVs比例显著高于健康对照组和非癌性腹水组,且与PD-1 +CD8 +T细胞耗竭比例均呈显著正相关,尤其是HSP90α +LC3B +EVs。另外,体外人肝癌细胞来源的LC3B + EVs可以诱导CD8 +T细胞耗竭,当采用HSP90α封闭抗体预封闭LC3B +EVs后,CD8 +T细胞耗竭比例显著降低。 结论:肝癌细胞来源LC3B +EVs通过膜结合型HSP90α诱导CD8 +T细胞功能耗竭。
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编辑人员丨6天前
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肿瘤免疫疗法中细胞来源对治疗效果的影响
编辑人员丨6天前
从免疫细胞层面总结了各种新型嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)疗法,健康年轻受试者的T细胞、干性记忆样T细胞、人体诱导多能干细胞、脐带血T细胞来源的CAR-T细胞疗法可增强肿瘤杀伤效应。从通用型CAR细胞方面,病毒特异性T细胞、γδT细胞、iNKT细胞、巨噬细胞等能有效减轻移植物抗宿主病反应。此外,增强去白细胞过程中单核细胞的清除、保持CD4 +/CD8 + T细胞均衡比例等策略也是增强CAR-T细胞扩增及杀伤效力的方法。细胞耗竭标志物高表达的T细胞对CAR-T细胞的转导、扩增及发挥杀伤效力等会产生负向影响,使用免疫检查点阻断剂等方式抑制T细胞耗竭能提高CAR-T细胞作用效应。
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编辑人员丨6天前
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T细胞耗竭在肿瘤免疫治疗中的新进展
编辑人员丨6天前
T细胞耗竭是慢性感染和肿瘤状态下,T细胞发生的一种功能障碍状态。耗竭性T细胞(Tex)的主要特征是效应功能进行性丧失,多种抑制性受体持续高表达,转录因子表达及细胞内代谢改变等。根据上述特征,可将Tex与效应和记忆T细胞进行区分。Tex对感染和肿瘤的有效控制减弱,导致持续慢性感染和肿瘤的发生。而Tex并非不可逆转,抑制免疫调控靶点可以有效逆转Tex,恢复机体抗肿瘤免疫效应,提高肿瘤控制率。因此,通过逆转肿瘤患者体内的Tex可能是肿瘤免疫治疗的新途径之一。笔者主要探讨T细胞耗竭发生的影响因素、Tex的细胞功能特点及其在临床治疗中的应用等,旨在通过研究逆转Tex,为肿瘤免疫治疗提供新思路。
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编辑人员丨6天前
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髓源性抑制细胞在骨髓增生异常综合征中的研究进展
编辑人员丨6天前
骨髓增生异常综合征(MDS)以造血细胞发育异常和无效造血为特征,骨髓造血微环境内髓源性抑制细胞(MDSC)的异常扩增和激活可能是重要原因。MDSC细胞扩增与激活导致自然杀伤细胞、CD8 + T细胞功能低下与耗竭,并募集炎症细胞及因子,导致MDS患者遗传异常的进一步积累,致使MDS疾病进展。肿瘤环境炎症因子的积累诱导程序性死亡受体1(PD-1)在造血干、祖细胞上的表达和MDSC细胞程序性死亡受体配体1(PD-L1)过表达,PD-1/PD-L1的相互作用导致MDS造血祖细胞的凋亡和无效造血。靶向MDSC的试验及临床研究证实,纠正或逆转MDS免疫失调的骨髓微环境是恢复有效造血功能的治疗策略。
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编辑人员丨6天前
