系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种复杂的自身免疫疾病,传统治疗在部分重度和难治性患者中效果有限.近期研究显示,嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)T细胞疗法在SLE治疗中展现出了具有前景的疗效.生物标志物在精准评估治疗效果和安全性方面至关重要,CAR T细胞治疗与安全性评估标志物包括传统标志物和与CAR T细胞疗法相关的标志物.传统的SLE病情监测标志物,仍可用于CAR T细胞治疗基线随访和病情监测,如血清抗双链DNA、抗单链DNA和抗核小体等自身抗体的滴度下降,血清补体水平恢复正常,以及尿蛋白/肌酐比值的改善,均提示病情得到有效控制.CAR T细胞疗效监测标志物分为B细胞和T细胞标志物.输注后,B细胞数量下降,B细胞表型以初始B细胞为主,记忆B细胞和浆母细胞的比例显著降低,表明治疗取得了疗效.输注前,初始T细胞(CD45RA+CD27+)和中央记忆型T细胞(CD45RA-CD62L+CD27+)的高比例则提示更强的抗肿瘤效应;患者的CAR T细胞表达与早期记忆分化相关的转录因子,如T细胞因子7和淋巴增强子结合因子1,提示这些患者对CAR T细胞疗法更为敏感.输注后,CD25、CD69和CD137等T细胞激活标志物,以及CD57、PD-1和Tim-3等耗竭标志物的高表达,提示T细胞的杀伤能力受到限制.CAR T细胞治疗安全性标志物不仅包括CAR T细胞分泌的效应细胞因子(如白细胞介素-2和IFN-γ),还包括单核细胞和巨噬细胞产生的细胞因子(如IL-1和IL-8),其水平可用于评估CAR T细胞疗法最常见的毒副反应[细胞因子释放综合征(cytokine release syn-drome,CRS)和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome,ICANS)].高水平的血清巨噬细胞炎性蛋白1α对于预测CAR T细胞治疗后发生严重CRS和ICANS的风险具有较高的价值.此外,基线血小板计数和中性粒细胞绝对值可预测血液毒性,由IL-8、IFN-γ和IL-1β组成的感染相关预测模型,能够有效预测患者输注后出现严重感染的风险.CAR受体结构设计、清除淋巴细胞的化疗方式,患者曾接受的治疗选择及自身免疫状态等都会影响CAR T细胞治疗的疗效及安全性.在当前及未来将开启的相关临床研究中,应纳入全面、规范的检测和评估体系,为CAR T细胞疗法在SLE等自身免疫疾病的应用,提供比较标准.

随着对肿瘤微环境与免疫治疗间复杂相互作用的认识，免疫检查点在头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）治疗中的作用越来越受到关注。以程序性死亡蛋白-1（PD-1）/程序性死亡蛋白配体-1（PD-L1）、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4（CTLA-4）、T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3（TIM-3）为靶点的免疫检查点抑制剂，如帕博利珠单抗、度伐利尤单抗、特瑞普利单抗、伊匹木单抗、LY3321367等，可作为单一疗法和联合疗法应用于复发或转移性HNSCC的治疗。进一步研究免疫检查点抑制剂在临床治疗中的疗效与安全性，有望为复发或转移性HNSCC患者的治疗提供更有效的策略。

目的:观察慢性心衰患者中T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域蛋白-3（TIM-3）的表达及其对T细胞的调控作用。方法:收集2018年1至10月在郑州大学第一附属医院心血管内科住院治疗的慢性心衰患者86例（心衰组）和在郑州大学第一附属医院接受查体的健康对照32名（健康对照组），分离外周血单个核细胞，流式细胞术检测CD4 +T细胞和CD8 +T细胞中TIM-3的表达。分选CD4 + T细胞和CD8 +T细胞，使用抗TIM-3抗体刺激培养。酶联免疫吸附试验检测CD4 +T细胞培养上清中干扰素-γ（IFN-γ）、白细胞介素（IL）-4、IL-10、IL-35、IL-17、IL-22水平和CD8 +T细胞培养上清中肿瘤坏死因子（TNF-α）和IFN-γ水平，实时定量PCR法检测CD4 +T细胞中转录因子T-bet、GATA-3、FoxP3、RORγt和CD8 +T细胞中穿孔素、颗粒酶B mRNA相对表达量。组间比较采用 t检验或配对 t检验进行。 结果:心衰组TIM-3 +CD4 +T细胞比例高于健康对照组（3.47%±1.06%比0.92%±0.27%， P<0.001），心衰组TIM-3 +CD8 +T细胞比例亦高于健康对照组（6.12%±1.91%比1.77%±0.63%， P<0.001）。慢性心衰患者存在CD4 +T细胞和CD8 +T细胞功能不全，表现为心衰组CD4 +T细胞分泌IFN-γ、IL-17和IL-22水平低于健康对照组，分泌IL-10和IL-35水平高于健康对照组（均 P<0.05）。心衰组CD4 +T细胞中T-bet和RORγt mRNA相对表达量低于健康对照组（均 P<0.01），FoxP3 mRNA相对表达量高于健康对照组（1.93±0.88比0.97±0.28， P=0.031）。心衰组CD8 +T细胞分泌TNF-α和IFN-γ水平低于健康对照组（均 P<0.05），穿孔素和颗粒酶B mRNA相对表达量亦低于健康对照组（均 P<0.05）。抗TIM-3抗体刺激慢性心衰患者纯化的CD4 +T细胞，分泌IFN-γ、IL-17和IL-22水平高于无抗TIM-3抗体刺激（均 P<0.05），分泌IL-35水平则低于无抗TIM-3抗体刺激[（61±13）ng/ml比（72±17）ng/ml， P=0.029]。抗TIM-3抗体刺激后CD4 +T细胞中T-bet和RORγt mRNA相对表达量高于无TIM-3抗体刺激（均 P<0.05）。抗TIM-3抗体刺激慢性心衰患者纯化的CD8 +T细胞后，分泌TNF-α和IFN-γ水平高于无抗TIM-3抗体刺激（均 P<0.01），穿孔素和颗粒酶B mRNA相对表达量亦高于无抗TIM-3抗体刺激（均 P<0.05）。 结论:慢性心衰患者中T细胞表面TIM-3升高表达，TIM-3可能参与了慢性心衰患者T细胞功能不全的调控。

Objective::To investigate the frequency and function of Tim-3 +CD8 +T cells in the third trimester of normal pregnancies (NPs) and preeclamptic (PE) pregnancies. Methods::T-cell immunoglobulin mucin-3 (Tim-3) expression levels of CD8 +T cells in the decidua, peripheral blood, and umbilical cord blood obtained from women showing NPs and PE pregnancies were analyzed using flow cytometry. Decidual CD8 +T cells were cultured in the presence of recombinant human carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1 (CEACAM1) protein and/or Tim-3-specific neutralizing antibodies for analyzing CD107a and intracellular cytokine expression. The placental CEACAM1 protein expression was analyzed using immunohistochemistry. Results::Tim-3 +CD8 +T cells were more abundant in the decidua than in the peripheral blood. Tim-3 expression in the decidual CD8 +T cells was significantly lower in PE patients. Decidual Tim-3 +CD8 +T cells from PE patients expressed higher levels of CD107a and the Th1-type cytokine IFN-γ, but lower levels of the Th2-type cytokine IL-4. CEACAM1 altered the CD107a, IFN-γ, and IL-4 levels; this was reversed by anti-Tim-3 antibodies. The CEACAM1 protein levels were lower in the placental tissues of women with PE pregnancies than in those of women with NPs. Conclusions::Abnormal CEACAM1/Tim-3 regulation may participate in the development of PE, accompanied by disturbed Th2 cell predominance and higher cytotoxicity of decidual CD8 +T cells.

目的:探讨再生障碍性贫血（AA）患者外周血CD8 +T细胞中胸腺细胞选择相关高迁移率族蛋白（TOX）与不同抑制性受体的表达水平，并进行相关性分析。 方法:回顾性选择2019年9月至2020年11月天津医科大学总医院血液科AA患者27例，其中男21例，女6例，年龄［ M（ Q1， Q3）］48（30，72）岁。健康对照者33名，其中男17名，女16名，年龄 46（27，69）岁。通过流式细胞术检测AA患者及健康对照者外周血CD8 +T细胞中TOX、程序性细胞死亡受体-1（PD-1）、T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域-3（TIM-3）、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）、具有免疫球蛋白（Ig）和免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）结构域的T细胞免疫受体（TIGIT）、穿孔素、颗粒酶B的表达水平。TOX表达水平与不同抑制性受体的相关性采用Pearson相关性分析。 结果:AA患者外周血CD8 +T细胞TOX、PD-1、TIM-3、CTLA-4、TIGIT、穿孔素、颗粒酶B的表达水平分别为47.33%（41.47%，56.61%）、（30.61±12.37）%、（39.94±10.84）%、（6.21±3.40）%、（51.45±20.21）%、（71.32±22.46）%、（52.39±23.99）%，均高于健康对照组的27.32%（21.64%，46.96%）、（21.29±10.01）%、（21.11±3.00）%、（1.31±0.34）%、（30.80±13.40）%、（46.72±22.53）%、（21.75±16.43）%（均 P<0.05）。CD8 +T细胞TOX的表达水平与PD-1、TIM-3、CTLA-4、TIGIT、穿孔素、颗粒酶B的表达水平均呈正相关（ r=0.49、0.65、0.70、0.54、0.58、0.48，均 P<0.05）。 结论:AA患者外周血CD8 +T细胞TOX与不同抑制性受体的表达水平均高于健康对照组，且TOX表达水平与不同抑制性受体表达水平均呈正相关。

脓毒症是宿主应对感染时发生危及生命的器官功能障碍的综合征，其病理生理核心是在发病初始，机体为了应对病原微生物入侵而引发剧烈的炎症反应，随后为了平衡免疫状态，机体开始抗炎、发生免疫细胞功能衰竭，最终引发免疫麻痹或免疫抑制。无论是在天然免疫还是在获得性免疫中，免疫细胞表面的共抑制分子，如程序性死亡受体-1（PD-1）、T细胞免疫球蛋白及黏蛋白分子-3（TIM-3）、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）、自然杀伤细胞受体2B4（CD244）、B和T淋巴细胞衰减因子（BTLA）及C型凝集素家族成员NKG2A （CD94），在调节免疫细胞功能低下致免疫抑制方面发挥了重要作用，而阻断这些共抑制分子与其配体之间的相互作用，能显著改善脓毒症动物模型或脓毒症患者的免疫抑制状态。本文主要概括归纳近年来一些共抑制分子在脓毒症免疫功能障碍中作用的热门研究，以期为脓毒症免疫功能监测及治疗靶点提供参考方向。

目的:探究慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者T淋巴细胞及自然杀伤(NK)细胞T淋巴细胞免疫球蛋白黏蛋白分子3(Tim-3)表达及其在评估肝纤维化程度中的潜在价值。方法:选取2016年6月1日至2018年6月1日于中山大学附属第三医院感染性疾病科门诊就诊的320例慢性HBV感染者，将其分成免疫耐受期组(31例)，免疫活动期组(184例)，非活动期组(48例)和灰色区组(57例)；同时纳入17例健康志愿者作为健康对照组。分离每例研究对象外周血单个核细胞并采用流式细胞仪分别检测CD3 + T淋巴细胞及其亚群(CD4 +和CD8 + T淋巴细胞)以及NK细胞及其亚群(NK-bright和NK-dim细胞)Tim-3表达频率和平均荧光强度(MFI)。收集患者临床资料并计算天冬氨酸转氨酶与血小板计数比值指数(APRI)。采用Kruskal-Wallis H检验进行多组间非正态分布计量资料比较，组间两两比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料采用例(百分数)表示，采用卡方检验进行比较。相关性分析采用Spearman秩相关。采用受试者工作特征曲线(ROC)分析CD3 + T淋巴细胞与NK细胞Tim-3表达比值在评估慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者肝纤维化进展中的预测价值。 P<0.05为差异具有统计学意义。 结果:免疫耐受期、免疫活动期、非活动期、灰色区和健康对照组年龄、天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)、白蛋白(Alb)、总胆红素(TBil)和肝脏硬度差异均有统计学差异( H＝12.40、169.70、210.70、25.17、24.21和86.50， P值均<0.05)。免疫耐受期、免疫活动期、非活动期和灰色区组APRI评分、乙型肝炎e抗原(HBeAg)阳性患者比例、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)和HBV-DNA差异均有统计学差异( H＝89.45、118.00和14.81， χ2＝148.20， P值均<0.05)。免疫耐受期、免疫活动期、非活动期、灰色区及健康对照组CD3 +、CD4 +和CD8 + T淋巴细胞以及NK细胞、NK-bright和NK-dim细胞Tim-3表达频率及MFI差异均有统计学意义( H＝13.57、51.55、8.58、44.25、20.32、47.96和12.45、33.69、4.96、32.47、10.63、30.46， P值均<0.05)。慢性HBV感染者CD3 +、CD4 +和CD8 + T淋巴细胞Tim-3表达频率和MFI与ALT和AST水平均呈正相关( r＝0.2134、0.4733、0.2090、0.4333、0.1771、0.4417、0.1780、0.3956、0.2618、0.4671、0.2614和0.4326， P值均<0.05)；CD8 + T淋巴细胞Tim-3表达频率和MFI以及CD3 +和CD4 + T淋巴细胞Tim-3 MFI与TBil水平均呈正相关( r＝0.1342、0.2635、0.2739和0.2526， P值均<0.05)。慢性HBV感染者NK及NK-dim细胞Tim-3表达频率和MFI与ALT、AST和TBil水平均呈负相关( r＝-0.2671、-0.4093、-0.2451、-0.4099、-0.1807、-0.1823、-0.2733、-0.4224、-0.2576、-0.4206、-0.1798和-0.1946， P均<0.05); NK-bright细胞Tim-3 MFI与ALT、AST和TBil水平均呈负相关( r＝-0.3775、-0.3562和-0.1633， P值均<0.05)；CD3 +、CD4 +和CD8 + T淋巴细胞Tim-3表达频率和MFI与肝脏硬度值均呈正相关( r＝0.1789、0.3896、0.1518、0.3521、0.2117和0.3579， P值均<0.05)；CD4 +和CD8 + T淋巴细胞Tim-3表达频率和MFI以及CD3 + T淋巴细胞MFI与APRI评分均呈正相关( r＝0.1487、0.2604、0.2296、0.4858和0.2853， P值均<0.05)；NK和NK-dim细胞Tim-3表达频率和MFI以及NK-bright Tim-3 MFI与肝脏硬度值均呈负相关( r＝-0.2686、-0.3975、-0.2852、-0.3991和-0.3531， P值均<0.05)。NK和NK-dim细胞Tim-3表达频率和MFI以及NK-bright细胞Tim-3 MFI与APRI评分均呈负相关( r＝-0.3589、-0.4158、-0.3591、-0.4108和-0.3966， P值均<0.05)。CD3 + T淋巴细胞与NK细胞Tim-3表达比值预测慢性HBV感染者肝脏纤维化ROC曲线下面积为0.783(95% CI：0.723～0.843， P<0.05)。当截断值＝0.612，敏感度为61.9%，特异度为99.3%。 结论:慢性HBV感染者T淋巴细胞和NK细胞Tim-3表达与肝脏炎症及纤维化的相关性表现为相反的特征性，Tim-3分子在T淋巴细胞和NK细胞上表达比值对评估慢性HBV感染肝纤维化具有一定价值。

目的:比较不同扩增体系NK细胞生物学特性的差异以及治疗异基因造血干细胞移植后（allo-HSCT）白血病复发的疗效。方法:分别采用CD3/CD52单抗扩增法和饲养层细胞扩增法诱导供者来源NK细胞大量扩增，检测扩增前后NK细胞表型、因子分泌、细胞毒的变化规律；选取16例allo-HSCT后复发白血病患者，8例输注CD3/CD52单抗扩增NK细胞，8例输注饲养层细胞扩增NK细胞，观察患者的治疗反应和长期生存情况。结果:①与CD3/CD52单抗扩增体系相比，饲养层细胞扩增体系NK细胞纯度较高、NK细胞表面活化性受体DNAM-1及NKp30表达较高、抑制性受体CTLA-4表达较低，而两种NK细胞NKG2D/CD25/CD69/Trail/PD-1/TIM-3/TIGIT表达差异无统计学意义。②两种扩增体系NK细胞Ki-67指数均明显增加，以饲养层细胞扩增NK细胞尤为明显；饲养层细胞扩增NK细胞穿孔素及颗粒酶B表达水平均明显高于CD3/CD52单抗扩增NK细胞。③16例allo-HSCT后复发白血病患者NK细胞输注过程中均未观察到明显不良反应。NK细胞输注后中位随访时间为2554（917~2583）d，CD3/CD52单抗扩增组中3例患者无白血病存活，5例死亡；饲养层细胞扩增组中6例患者长期存活，2例死亡。5例患者在NK细胞输注前存在移植物抗宿主病，NK细胞输注后移植物抗宿主病未加重甚至缓解。结论:CD3/CD52单抗扩增与饲养层细胞扩增体系NK细胞的生物学特性具有明显差异；NK细胞输注对allo-HSCT后复发白血病患者的疗效仍需要进一步验证。

T细胞免疫球蛋白黏蛋白域分子(T cell immunoglobulin domain and mucin domain protein，TIM)-4是只表达于抗原提呈细胞(antigen-presenting cell，APC)表面TIM基因家族的成员之一。TIM-4作为TIM-1天然配体，这两者相互作用可调节T细胞的活化与增殖。TIM-4的另一配体为磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine，PS)，TIM-4与PS结合起促进巨噬细胞对凋亡细胞的吞噬作用。大量研究表明，TIM-4异常表达与病毒感染免疫应答调节、抗病毒免疫反应、慢性病毒感染疾病及恶性肿瘤等密切相关。文章就TIM-4在病毒相关疾病感染中的表达及机制作用进行综述。