目的:探讨多发性骨髓瘤（MM）患者血清人磷脂酰乙醇胺结合蛋白4（hPEBP4）等因子的表达情况及其临床意义。方法:以2016年9月至2018年9月北京朝阳医院西院收治的59例症状性MM患者作为研究对象。根据血钙升高、肾损害、贫血和骨损害（CRAB症状）将患者分为两组，其中具有活动性CRAB症状的44例为活动组，化疗后至少达到部分缓解且CRAB症状缓解的15例为反应组。活动组患者中，严重骨损害（SBL）组30例，非严重骨损害（NSBL）组14例；修订的国际预后分期系统（R-ISS）Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期分别为26、11、7例。选取与患者年龄及性别匹配的健康体检者15名作为健康对照组。用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测hPEBP4、肿瘤坏死因子配体超家族成员14（LIGHT/TNFSF14）和激活素A在受试者中的表达水平。采用Pearson法分析活动组中各因子表达间的关系，依据受试者工作特征（ROC）曲线确定各因子诊断MM的最佳截断值，并依此分层，比较各分层患者间总生存（OS）差异。结果:活动组、反应组、健康对照组hPEBP4水平分别为（1.48±0.64）μg/L、（1.49±0.75）μg/L、（0.31±0.10）μg/L，LIGHT/TNFSF14分别为（169±112）ng/L、（256±132）ng/L、（44±27）ng/L，激活素A分别为（383±266）ng/L、（223±79）ng/L、（234±85）ng/L，差异均有统计学意义（均 P<0.05）。活动组中，R-ISSⅠ、Ⅱ、Ⅲ期患者hPEBP4水平分别为（1.06±0.60）μg/L、（1.15±0.50）μg/L、（1.73±0.68）μg/L，差异有统计学意义（ F=3.287， P=0.032）；激活素A水平分别为（219±55）ng/L、（247±117）ng/L、（450±215）ng/L，Ⅲ期患者均高于Ⅰ、Ⅱ期（均 P<0.05）。活动组中，SBL患者的LIGHT/TNFSF14和激活素A水平均高于NSBL患者[（174±101）ng/L比（98±53）ng/L，（467±238）ng/L比（189±71）ng/L]，差异均有统计学意义（均 P<0.05）。IgG型活动组患者hPEBP4水平与M蛋白水平（ r=0.694， P<0.01）和激活素A水平（ r=0.252， P<0.01）均呈正相关。经ROC曲线分析，hPEBP4、LIGHT/TNFSF14、激活素A诊断MM的最佳截断值分别为1.04 μg/L、97.0 ng/L、156.2 ng/L。hPEBP4>1.04 μg/L和≤1.04 μg/L患者中位OS时间分别为57个月（95% CI 22~92个月）和未达到，差异有统计学意义（ P<0.05）；激活素A≥156.2 ng/L和<156.2 ng/L患者的中位OS时间分别为61个月（95% CI 24~98个月）和未达到，差异有统计学意义（ P<0.05）。 结论:hPEBP4高表达与MM进展有关，与M蛋白水平呈正相关，与OS呈负相关；其可能成为判断病情进展和肿瘤负荷的重要标志物。LIGHT/TNFSF14和激活素A协同hPEBP4可能参与MM肿瘤微环境的病理过程。

目的 探讨肿瘤坏死因子超家族成员 14(tumor necrosis factor super family 14,TNFSF14)/LIGHT对小鼠银屑病样皮炎中角质形成细胞铁死亡的作用及机制.方法 动物实验中,将LIGHT+/+小鼠(C57BL/6 背景)和LIGHT-/-小鼠(C57BL/6 背景)分为4 组(每组5 只):LIGHT+/+小鼠凡士林(vaseline)组;LIGHT+/+小鼠咪喹莫特(imiquimod,IMQ)组;LIGHT-/-小鼠凡士林组;LIGHT-/-小鼠咪喹莫特组.凡士林或咪喹莫特涂抹背部皮肤,1 次/d,连续 5d后收集皮损组织样本.qRT-PCR检测酰基辅酶a合成酶长链家族成员4(ACSL4)、胱氨酸谷氨酸反向转运体(xCT)和谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)等铁死亡指标以及IL-23/IL-17 轴等炎症因子指标的表达;免疫组织化学检测ACSL4、xCT、GPX4 及角蛋白(KRT6)的表达.体外细胞实验中,将人永生化角质细胞系HaCaT细胞做以下处理:培养基(Medium)对照组、重组人 LIGHT 因子(recombinant human LIGHT,rhLIGHT)处理组、rh-LIGHT+PTL[(-)-Parthenolide,欧苷菊,NF-κB活化抑制剂]处理组.在处理2d和2.5d后收集细胞,分别提取总RNA 和蛋白.qRT-PCR 检测细胞中ACSL4、xCT、GPX4 和IL-23/IL-17 轴相关炎症因子以及KRT6 的表达;Western blot或细胞免疫荧光检测ACSL4、xCT、GPX4、P65、P-p65 和KRT6 的表达.结果 动物实验结果显示,在IMQ诱导的小鼠银屑病样皮炎模型中,TNFSF14/LIGHT基因敲除后细胞铁死亡水平下降、IL-23/IL-17 轴等相关炎症因子释放均显著减少.体外细胞实验结果显示,加入rhLIGHT刺激HaCaT细胞后,细胞铁死亡水平上升、IL-23/IL-17轴等炎症因子的表达均显著上调,NF-κB通路被激活;加入NF-κB活化抑制剂PTL后,可部分逆转rhLIGHT对HaCaT细胞的上述效应.结论 TNFSF14/LIGHT可能通过激活NF-κB通路促进角质形成细胞铁死亡,参与银屑病样皮炎的病理发生过程.

目的 初步探讨LIGHT在低氧性肺动脉高压(hypoxic pulmonary hypertension,HPH)形成中的作用及其机制.方法 将20只8周龄雌性C57BL/6J小鼠[体质量(17.90 ±0.91)g]和20只8周龄雌性LIGHT-/-C57BL/6J小鼠[体质量(17.55 ±0.93)g]分为4组(n=10):①野生小鼠常氧组(WT-C组)、②野生小鼠低氧组(WT-H组)、③LIGHT KO小鼠常氧组(LIGHT KO-C组)、④HGHT KO小鼠低氧组(LIGHT KO-H组).WT-H组和LIGHT KO-H组小鼠置于模拟6000 m低压舱内连续低氧饲养30 d,WT-C组和LIGHT KO-C组小鼠舱外(海拔308 m)常规饲养.检测右心室收缩压(right ventricular systolic pressure,RVSP)和右心肥厚指数(right ventricular hypertrophy index,RVHI);HE染色观察肺小动脉结构;免疫组化检测LIGHT及其受体HVEM、LTβR表达;荧光定量PCR和Western blot检测肺组织LIGHT、HVEM和LTβR、IL-6的mRNA和蛋白水平.流式细胞术检测肺组织中各类炎症细胞的比例.结果 与WT-C组相比,WT-H组肺组织中LIGHT的mRNA和蛋白水平均显著增高(P＜0.05),WT-H组RVSP和RVHI明显升高(P＜0.05),肺小动脉明显增厚;与HGHT KO-C组相比,LIGHT KO-H组小鼠的RVSP、RVHI和肺小动脉厚度显著增加(P＜0.05),但与WT-H组相比,LIGHTKO-H组的RVSP、RVHI和肺小动脉增厚程度明显降低(P＜0.05).与WT-C组相比,WT-H组LIGHT受体HVEM表达增加,LTβR表达降低,差异具有统计学意义(P＜0.05).LIGHT KO-H组与WT-H组相比,肺组织IL-6mRNA和蛋白水平显著降低(P＜0.05).流式细胞检测发现,与WT-C组相比,WT-H组小鼠肺组织中单核细胞比例降低[(3.88±0.87)％ vs (11.03±1.71)％,P ＜0.05],间质巨噬细胞比例升高[(15.56±2.69)％ vs (8.57±2.17)％,P ＜0.05];与WT-H组相比,LIGHT KO-H组的肺组织单核细胞增加[(6.55±1.01)％ vs (3.88±0.87)％,P ＜0.05],而间质巨噬细胞的比例降低[(10.87±1.68)％vs.(15.56±2.69)％,P ＜0.05].结论 慢性低氧诱导肺组织中HGHT表达增加与HPH发病机制密切相关.LIGHT可能通过HVEM信号途径促进细胞增殖、上调肺组织IL-6表达、促进肺间质巨噬细胞产生,参与HPH的形成.

目的 研究与单纯疱疹病毒糖蛋白 D竞争结合疱疹病毒侵入介体的淋巴毒素类似物(LIGHT)即肿瘤坏死因子超家族蛋白 14(TNFSF14)在顺铂诱导的急性肾损伤(Cis-AKI)中的作用并初步探讨其机制.方法 选取雄性野生型(WT)和 LIGHT敲除(LIGHT-/-)C57BL/6小鼠,分为WT小鼠生理盐水组、WT小鼠顺铂组、UGHT-1-小鼠生理盐水组和 LIGHT-1-小鼠顺铂组.其中顺铂组予以单次腹腔注射顺铂(20 mg/kg,200μL),生理盐水组以等体积生理盐水替代.72h后,处死小鼠,眼球取血,同时收集肾脏组织.全自动生化分析仪检测血尿素氮(BUN)及血清肌肝(Scr)水平;HE染色检测肾组织病理学改变,实时定量PCR检测小鼠肾组织中 UGHT、肾损伤分子 1(阻M-I)、白细胞介素 6(IL-6)、单核细胞趋化蛋白 1(MCP-l)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)的mRNA水平;免疫组织化学染色法检测肾组织中LIGHT的表达;Western blot法检测肾组织 LIGHT、Bc12、BAX 、细胞色素 C的蛋白水平.结果 与生理盐水处理的WT小鼠相比,顺铂处理WT小鼠肾组织LIGHT表达明显升高.与顺铂处理的WT小鼠相比,LIGHT-/-小鼠顺铀诱导的肾损伤更为严重 BUN、Scr升高和肾脏组织损伤更严重;且肾组织 IL-6、MCP-1和TNF-α的 mRNA以及 BAX、细胞色素 C的蛋白水平增加,Bc12蛋白水平降低.结论 LIGHT在 Cis-AKI中具有保护作用,可能与降低炎症因子分泌及减少细胞凋亡有关.

与单纯疱疹病毒糖蛋白D竞争结合疱疹病毒侵入介体的淋巴毒素类似物(lymphotoxin-like,exhibits inducible ex-pression and competes with herpes simplex virus glycoprotein D for herpes virus entry mediator,a receptor expressed by tlymphocytes,LIGHT)是控制炎症的双向免疫调节分子.在肾脏疾病过程中LIGHT通路常扮演重要的角色.有研究证实,LIGHT可利用抗炎和抗凋亡来减轻顺铂引起的肾损伤;而在小鼠的脓毒血症肾损伤的模型中,LIGHT可通过上调TLR4-MyD88-NF-κB信号通路的表达水平和炎症程度来加重急性肾损伤.本文对近年来LIGHT及其受体的有关文献加以汇总,为今后研究急性肾损伤的发病机制和治疗措施提供新思路.