目的 基于网络毒理学方法和体内实验验证探讨槟榔对口腔黏膜下纤维化的影响及作用机制.方法 通过TCSMP和Swiss数据库筛选槟榔潜在活性成分对应靶点,利用GeneCards、Disgenet数据库得到口腔黏膜下纤维化(oral submucosal fibrosis,OSF)疾病相关靶点.将交集靶点上传至STRING数据平台构建蛋白质-蛋白质相互作用(protein-protein interaction,PPI)网络,再采用Metascape数据平台进行基因本体(gene ontology,GO)功能和京都基因与基因组百科全书(Kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG)通路富集分析.采用槟榔水提取液低、中、高浓度干预大鼠口腔黏膜,大鼠开口度、病理形态学、免疫组织化学等检测对网络毒理学结果进行验证.结果 网络毒理学结果表明槟榔 52个成分中含有 587个相关靶点,OSF相关靶点 761个,二者交集靶点 72个.PPI网络分析结果显示,白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)、基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)、细胞凋亡调节因子Bcl-2(apoptosis regulator Bcl-2,BCL2)、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)、细胞肿瘤抗原p53(cellular tumor antigen p53,TP53)可能是槟榔影响OSF的关键靶点.KEGG通路富集分析获得PI3K-Akt信号通路、AGE-RAGE信号通路、松弛素信号通路、EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药等信号通路.动物实验结果显示,中、高剂量组开口度值较对照组、低剂量组差异有统计学意义(P<0.05),HE染色、Masson染色表明中、高剂量组出现不同程度的纤维化病变,免疫组织化学结果提示槟榔水提取液上调IL-6、TNF-α等炎性因子,且呈一定的剂量相关性.结论 槟榔可能通过上调IL-6、TNF-α等关键炎性因子以介导炎症反应诱导口腔黏膜下纤维化的发生.

目的:探讨急性早幼粒细胞白血病（APL）治疗缓解后继发TP53阳性治疗相关骨髓增生异常综合征（t-MDS）的潜在机制。方法:回顾性分析2015年8月山西医科大学第二医院收治的1例APL治疗缓解后继发TP53突变阳性t-MDS患者的临床资料，并结合文献探讨其发病机制。结果:患者为59岁女性，以APL为首发疾病，经含拓扑异构酶Ⅱ抑制剂的多种化疗方案治疗后持续缓解4年；复发时TP53基因突变阳性，为复杂核型，临床考虑为t-MDS。结论:t-MDS发病机制尚未明确，但携带TP53突变的造血干/祖细胞在APL治疗前可能已经存在，且在化疗的影响下逐渐成为优势克隆，在原发肿瘤被抑制后优先扩增。

目的:使用计算机工具和公开数据库挖掘与皮肤鳞状细胞癌(cSCC)相关的基因和信号通路，并通过深度学习模型探索治疗cSCC的靶点及药物。方法:通过文本挖掘和GeneCodis找出与cSCC高度相关的基因；使用STRING和Cytoscape进行蛋白质-蛋白质相互作用分析；通过DGIdb数据库基于药物-基因相互作用分析，得到候选药物；利用药物-靶点相互作用深度学习模型DeepPurpose，采用深度学习算法，在药靶相关性的基础上进一步对药物-靶点亲和力进行预测，并给出与目标靶点亲和力较高的部分药物推荐。结果:通过文本挖掘识别出与cSCC相关的121个基因；基因富集分析中产生了与10个信号通路有关的11个基因和54个靶向药物。其中，主要通路包括"pathways in cancer"(癌症相关信号通路)、"MAPK signaling pathway"(MAPK信号通路)、"ErbB signaling pathway"(ErbB信号通路)；主要基因包括TP53、MDM2、CCND1、CDKN2A、HRAS、EGFR、MYC、ERBB2、AKT1、STAT3和SRC。通过DeepPurpose得到34个最终药物，包括11个化疗药物、17个酪氨酸激酶抑制剂、4个PI3K/AKT/mTOR抑制剂、1个丝裂原活化蛋白激酶抑制剂和维生素A酸。结论:使用计算机工具和深度学习模型有望成为一种新的探索靶向cSCC基因药物的有效方法。

报告1例NTRK3-C22orf34基因融合的成人梭形细胞肉瘤。男，35岁，入院7个月前无明显诱因出现右大腿外侧肿胀，不伴活动受限。结合患者病史、影像学结果、组织形态、免疫组化特点及分子表型特点，诊断为 NTRK3-C22orf34基因融合的成人梭形细胞肉瘤。接受肿瘤切除手术，未行药物靶向治疗。随访至肿瘤切除后8个月，无瘤生存。近年来，神经酪氨酸激酶受体3（neurotrophic tyrosine kinase receptor 3，NTRK3）基因融合的成人梭形细胞肉瘤数量逐年增加，由于此类肿瘤形态多样且数量较少，多数肿瘤依据HE切片难以确诊。随着高通量测序在软组织肿瘤中的广泛应用， NTRK融合基因的梭形细胞肿瘤的诊断难度降低。本例患者高通量测序显示DNA测序发现明确或潜在临床意义变异有 NTRK3-C22orf34（突变丰度5%）基因融合合并 BRCA1（突变丰度15%）重排， CDKN2A、 TP53基因缺失。对 NTRK融合基因的梭形细胞肿瘤，特别是肉瘤的形态谱系至今仍然在不断更新。 NTRK融合基因梭形细胞肿瘤的治疗以手术切除为主，联合原肌球蛋白受体激酶（tropomyosin receptor kinase，TRK）抑制剂治疗。继发性或获得性耐药性的出现主要与激酶结构域相关的点突变有关，突变可能会降低TRK抑制剂的疗效。

目的:分析程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）抑制剂联合紫杉醇（白蛋白结合型）和顺铂（TP方案）新辅助治疗局部晚期下咽鳞状细胞癌（简称鳞癌）的疗效，并评估喉器官功能保留率。方法:回顾性分析2019年1月1日至2023年1月15日在中山大学肿瘤防治中心初治，经组织学和增强CT确诊为局部晚期下咽鳞癌的53例患者资料，其中男性51例，女性2例，年龄38~70岁。患者均接受PD-1抑制剂联合白蛋白结合型紫杉醇（260 mg/m 2）和顺铂（60 mg/m 2）新辅助治疗3~4周期。主要观察指标为喉器官功能保全生存期（larynx dysfunction-free survival，LDFS）、总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。使用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，Cox单因素分析有统计学意义者进一步行Cox多因素分析。 结果:总体治疗有效率为90.6%（48/53）。1年、2年LDFS率为83.8%（95% CI：74.0%~94.8%）和50.3%（95% CI：22.1%~91.6%），1年、2年OS率为95.2%（95% CI：88.9%~100.0%）和58.2%（95% CI：25.6%~81.8%），1年、2年PFS率为83.9%（95% CI：74.2%~94.9%）和53.5%（95% CI：32.1%~89.1%）。新辅助治疗相关的不良事件主要为骨髓抑制（45.3%）、胃肠道反应（37.7%）和甲状腺功能减退（20.8%）。 结论:在PD-1抑制剂联合紫杉醇和顺铂新辅助治疗局部晚期下咽鳞癌中，可在保证较高生存率的同时提高患者喉器官功能保留率。

目的:了解慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）在中国各级医疗机构血液科、肿瘤科与淋巴瘤科的诊疗现状。方法:2021年3月至2021年7月期间国内多家医疗单位开展了一项多中心问卷调查，共纳入1000名符合研究条件的医生，采用面对面和线上问卷调查相结合的方式，利用标准化问卷对其所诊疗的CLL/SLL患者的疾病诊断、预后评估、治疗方案选择、布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂使用等方面进行调查。结果:①受访医生接诊的CLL/SLL患者男性比例高于女性（62.0%对38.0%），年龄主要集中在61~70岁（占37.7%）；②在患者诊断上，除血常规外，受访医生大多进行了骨髓穿刺涂片、活检、免疫组化等检测；③仅13.7%的受访医生完全掌握了现有指南推荐的起始治疗指征；④在预后高危因素认知方面，受访医生对伴免疫球蛋白重链可变区（IGHV）未突变、11q-的掌握远不如TP53突变和复杂核型这两个预后高危因素，且仅有17.1%的受访医生完全掌握了CLL国际预后指数（CLL-IPI）评分系统；⑤在一线治疗方案中，BTK抑制剂是不同类型患者的一线治疗方案，且医生对伴高危因素和老年患者需优先使用BTK抑制剂已形成一定认知，但不同类型患者实际使用BTK抑制剂比例不高（31.6%~46.0%）；⑥69.0%的受访医生曾减量使用过BTK抑制剂，66.8%的医生曾中断BTK抑制剂超过12 d。导致减量或中断BTK抑制剂使用的主要原因为不良反应（房颤、重度骨髓抑制、出血、肺部感染等）、经济因素以及病情得到控制；⑦血液科医生和肿瘤科医生在CLL/SLL预后评估、治疗方案选择、BTK抑制剂应用等方面均存在一定差异。结论:目前中国各级医院血液科、肿瘤科与淋巴瘤科医生在CLL/SLL的诊断、治疗指征判定、预后评估、伴随疾病评估、治疗方案选择以及BTK抑制剂使用上仍有很多不足，由不良反应导致减量或中断/终止治疗的患者占比较高。

目的:探讨雷公藤甲素（TP）通过肌醇需求酶1（IRE1）/c-Jun氨基端激酶（JNK）信号通路对人黑素瘤A375细胞凋亡的影响及其可能的作用机制。方法:采用不同浓度[0（实验对照组）、50、100、200 nmol/L]TP处理A375细胞，同时设置空白对照组（仅有DMEM高糖培养基，不含细胞），采用噻唑蓝（MTT）比色法测定处理24、48和72 h时细胞活性，流式细胞仪检测处理24 h时细胞凋亡率，实时荧光定量PCR（RT-qPCR）和Western印迹法检测IRE1、JNK和c-Jun mRNA及蛋白表达水平。经JNK抑制剂SP600125预处理A375细胞72 h后，再用100 nmol/L TP处理24 h，即SP600125 + 100 nmol/L TP组，观察TP对A375细胞中IRE1、JNK、c-Jun mRNA表达水平及细胞凋亡的影响。统计分析采用两因素方差分析、单因素方差分析及Dunnett- t检验。 结果:不同浓度TP作用不同时间，各浓度TP组A375细胞存活率均显著低于实验对照组（ FTP浓度 = 18.36， P = 0.002），且随时间延长，A375细胞存活率越低（ F时间 = 8.54， P = 0.018）。处理A375细胞24 h，50、100、200 nmol/L TP组及实验对照组细胞凋亡率分别为16.99% ± 0.33%、30.78% ± 0.40%、38.91% ± 0.51%、4.33% ± 0.02%，组间差异有统计学意义（ F = 5 234.97， P < 0.001），各TP组细胞凋亡率均显著高于实验对照组（均 P < 0.05），且凋亡率随TP浓度的增加而逐渐升高。50、100、200 nmol/L TP组IRE1、JNK和c-Jun mRNA表达水平均显著高于实验对照组（均 P < 0.05），且随着TP浓度的增加这些基因mRNA表达水平逐渐升高，TP处理组A375细胞中IRE1、JNK、c-Jun、p-JNK和p-c-Jun蛋白表达水平也显示出相同的趋势。经JNK抑制剂SP600125预处理72 h后，SP600125 + 100 nmol/L TP组细胞凋亡率（21.88% ± 0.55%）显著低于未经SP600125预处理的100 nmol/L TP组（ t = -22.51， P < 0.001），且IRE1、JNK和c-Jun mRNA的表达水平也显著降低（均 P < 0.05）。 结论:TP可能通过激活IRE1/JNK信号通路诱导人黑素瘤A375细胞凋亡。

目的:构建自噬基因表达特征的肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)患者预后的预测模型。方法:从癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas, TCGA)、基因型-组织表达研究项目(The Genotype-Tissue Expression, GTEx)数据库中分别得到所有HCC和正常肝细胞组织的基因转录表达数据，并将每个样本的基因转录表达数据统一转化为log 2(FPKM值＋1)，消除数据库之间测试平台的数据差异。根据人类自噬基因库中获取的人类自噬基因列表筛选出TCGA-GTEx整合后序列中每个样本对应的自噬基因的表达量。采用R语言limma包以错误发现率( FDR)<0.05及差异倍数|logFC|>1为筛选标准，进行自噬基因差异表达分析。采用R语言clusterProfiler包对差异表达自噬基因以 P<0.05为筛选标准，进行基因本体论(Gene Ontology，GO)富集分析及京都基因与基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes, KEGG)富集分析。根据自噬基因的差异表达量和患者的临床信息，采用R语言survival包进行单因素的Cox回归分析。进一步将单因素的Cox回归分析中有统计学意义( P<0.05)的自噬基因纳入到多因素Cox回归分析中，以每个差异表达的自噬基因表达量和相对应的回归系数 coef值为基础，构建HCC的自噬基因预后模型：expmRNA1×βmRNA1＋expmRNA2×βmRNA2＋…＋expmRNAn×βmRNAn(exp：基因表达量；β：多因素Cox回归分析的回归系数 coef)。绘制预测模型的受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线并计算ROC曲线下面积(area under curve，AUC)评估模型预测价值。 结果:从TCGA-GTEx数据库中共得到HCC样本374例和正常肝组织样本160例的基因转录表达数据及临床信息。从整合后的样本序列中共筛选出205个自噬基因的表达数据，其中SPNS1、DIRAS3、TMEM74、NRG2、NRG1、IRGM、IKBKE、NKX2-3、BIRC5、CDKN2A、TP73为符合筛选标准的差异表达自噬基因。差异表达自噬基因GO主要富集在丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性的调控、ErbB 2信号通路、蛋白激酶调节活性、激酶调节活性等功能。差异表达自噬基因主要富集在EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药、Hippo信号通路等KEGG通路。整合并删除生存信息缺失的样本后，共418例样本表达纳入到Cox回归分析中。通过单因素、多因素Cox风险回归分析后，筛选出NRG1( HR＝1.5565，95% CI：1.1793～2.0543)、IKBKE( HR＝1.7502, 95% CI：1.2093～2.5330)这两个自噬基因并建立预后预测模型：(0.44247×NRG1的表达量)＋(0.55977×IKBKE的表达量)。预测模型的ROC曲线显示7年总体生存的AUC为0.711。 结论:基于NRG1和IKBKE表达量构建的HCC预后模型，对HCC患者远期生存率有较高的预测价值。

目的:探索Richter转化（RT）患者的克隆同源性、临床与分子生物学特征。方法:回顾性分析南京医科大学第一附属医院血液科（浦口慢淋中心）2019年1月至2021年12月确诊的18例RT患者慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）及转化弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的免疫球蛋白重链可变区（IGHV）基因片段使用及IGHV-D-J重排模式，鉴定患者克隆同源性。结合患者初诊及转化时的临床信息及分子检测，分析RT患者的高危因素。结果:18例RT患者转化时中位年龄56.5（41~75）岁。其中17例转化为DLBCL，1例转化为霍奇金淋巴瘤（HL）。17例RT DLBCL患者中，15例（88.2%）患者DLBCL与CLL/SLL克隆同源；2例（11.8%）患者与CLL/SLL克隆非同源。其中11例患者转化前未接受治疗的CLL/SLL样本与转化后DLBCL样本配对的二代测序（NGS）结果显示突变频率最高的基因均为EGR2、TP53、NOTCH1；但部分患者转化时出现上述基因突变的新获得或丢失，提示存在克隆演变；10例布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂治疗后转化的患者中4例出现BTK突变。上述突变可能为促进转化的高危因素；此外，TP53、EGR2突变可能为包含新药联合方案治疗RT的不良预后因素。结论:本中心转化DLBCL患者大多为克隆同源性转化；推荐有条件的中心开展相关检测。转化前未治CLL/SLL与转化后DLBCL组织的突变谱有一定异质性。

目的:总结肺肉瘤样癌（PSC）患者的临床特征、治疗及转归，以提高临床对PSC的认识。方法:回顾性分析2015年1月1日至2023年11月30日，在北京协和医院住院诊治、经病理确诊为PSC患者43例的临床资料，其中男32例，女11例，年龄26~87（62.79±9.59）岁。根据是否行根治性切除手术分为可手术切除组和不可手术组，比较2组患者肿瘤的特点及治疗方式。通过Kaplan-Meier法绘制生存曲线比较2组患者的预后。结果:纳入的43例PSC患者中31例吸烟。肿瘤以周围型更常见，影像多以实性软组织团块影为主要表现，14例肿块最大径>5 cm。在23例完善NGS基因检测的患者中，KRAS突变率为43.5%，TP53突变率30.4%，MET突变率为8.7%，均为MET-14外显子跳跃突变。13例进行了PD-L1表达检测，其中10例高表达。43例平均OS为24.6个月（13.0~52.7个月）。其中，22例行根治性肺叶切除加纵隔淋巴结清扫术，13例随访期间出现术后复发，7例死亡；平均DFS为12.3个月，未达到平均OS，1年OS率为77.3%。21例处于不可手术切除的局部晚期或晚期，15例死亡；平均PFS为2.5个月，平均OS为6.2个月，1年OS率为42.9%。17例接受了免疫治疗，1例接受了MET抑制剂谷美替尼靶向治疗。结论:PSC在老年、吸烟、男性中发生率更高，是一种恶性程度高、预后较差的NSCLC，基于其分子生物学的特征，可进行PD-L1和肿瘤分子检测来指导治疗。