目的 观察乙酰半胱氨酸联合百令胶囊对新型冠状病毒(新冠病毒)感染后肺纤维化患者的治疗效果.方法 将106例患者应用随机数字表法分为试验组和对照组,对照组采用常规治疗方案:使用乙酰半胱氨酸及常规对症治疗;试验组在对照组的基础上联合应用百令胶囊(2.0 g/次,3次/d,口服);对照组及试验组治疗时间均为6个月.结果 试验组相比对照组患者,治疗前后肺功能及肺纤维化指标改善程度[用力肺活量(0.60 vs.0.06,P=0.000)、最大呼气流量(1.27 vs.0.27,P=0.001)、一秒用力呼气容积(1.17 vs.0.03,P=0.000)、透明质酸(30.50 vs.-17.17,P=0.000)、层粘连蛋白(20.00 vs.6.00,P=0.005)、Ⅲ型胶原蛋白(10.70 vs.-8.30,P=0.000)、Ⅳ型胶原蛋白(16.75 vs.2.10,P=0.049)]差异均有统计学意义;试验组相比对照组患者,治疗前后高分辨率CT评分改善程度及治疗有效率之间差异均无统计学意义(P均>0.05);2组患者不良反应发生率之间差异无统计学意义(P>0.05).结论 乙酰半胱氨酸联合百令胶囊治疗新冠病毒感染后肺纤维化,能改善患者肺功能指标及肺纤维化指标,延缓肺纤维化进程.

目的:探讨血红素加氧酶1(HO-1)修饰的大鼠骨髓间充质干细胞(BMMSCs)对肝硬化大鼠T淋巴细胞亚群的影响。方法:选取110只大鼠腹腔注射四氯化碳(CCL 4)建立肝硬化模型，并随机分为模型组、BMMSCs组及HO-1/BMMSCs组，分别经阴茎背静脉注射PBS、BMMSCs及HO-1/BMMSCs，另选取10只大鼠作为对照组，干预4周后处死各组大鼠，HE及天狼星红染色检测肝脏组织病理学改变，生化分析仪检测血清白蛋白(ALB)与谷丙转氨酶(ALT)，ELISA法检测血清透明质酸酶(HA)与Ⅳ型胶原蛋白(Ⅳ-C)的含量变化，流式细胞术检测大鼠外周血及脾脏中T淋巴细胞亚群的变化。 结果:本实验成功建立大鼠肝硬化模型。与模型组及BMMSCs组相比，HO-1/BMMSCs组大鼠肝组织Ishak评分及分期均明显降低( P<0.05)；血清ALB明显升高( P<0.05)，ALT、HA及Ⅳ-C均明显降低( P<0.05)；CD4 ＋T/CD8 ＋T比值明显升高( P<0.05)，Th17/Treg比值明显降低( P<0.05)。 结论:HO-1/BMMSCs较单纯BMMSCs可以更有效地改善肝硬化大鼠的肝功能及肝纤维化程度，其作用机制至少部分是通过调节肝硬化大鼠体内T淋巴细胞亚群的免疫调节功能来实现的。

目的:研究Elabela(ELA)改善自发性2型糖尿病db/db小鼠肾损伤的作用及其相关机制。方法:将16只8周龄雄性db/db小鼠分为db/db组( n＝8)和ELA组( n＝8)，选取db/m小鼠为对照组( n＝8)。ELA治疗组按ELA21制剂5 mg·kg －1·d －1进行腹腔注射，db/db组和db/m组小鼠以等量生理盐水注射，干预8周。实验结束时采集小鼠血液、尿液，检测HbA 1C、尿白蛋白/肌酐比值等指标。免疫组化法观察ELA在小鼠肾脏组织中的表达情况。HE染色、Masson染色观察肾脏组织病理形态变化。蛋白免疫印迹法检测肾脏组织Ⅳ型胶原蛋白(Col-Ⅳ)、转化生长因子β1(TGF-β1)表达及Yes相关蛋白(YAP)磷酸化水平。 结果:ELA在db/db小鼠肾组织中的表达明显低于db/m小鼠。ELA干预后db/db小鼠血压、尿白蛋白/肌酐水平明显降低( P<0.05)，但体重、HbA 1C无明显改变。db/db小鼠的肾小管上皮细胞水肿、管腔变小和胶原纤维沉积增加在ELA干预后减轻。db/db组小鼠肾组织TGF-β1、Col-Ⅳ蛋白表达较db/m组明显增加(0.98±0.08对0.68±0.10、1.10±0.14对0.51±0.08，均 P<0.05)，YAP磷酸化水平升高(3.38±0.72对0.81±0.13， P<0.05)，ELA干预后，TGF-β1、Col-Ⅳ表达及YAP磷酸化水平显著下降(0.80±0.06、0.51±0.05、2.21±0.22，均 P<0.05)。 结论:ELA可改善db/db小鼠肾损伤，延缓糖尿病肾病进展，其机制可能与调控YAP信号通路有关。

目的:观察利拉鲁肽对老年2型糖尿病(T2DM)大鼠肾脏组织转化生长因子β1(TGF-β1)/细胞内信号蛋白Smads基因通路的影响并探讨其作用机制。方法:20月龄、体重(500±100)g的健康雄性SD大鼠75只，应用随机数字表法按1∶2随机分为对照组(25只)和造模组(50只)，造模组给予高糖、高脂饲料喂养8周后，一次性腹腔内推注1%链脲佐菌素30 mg/kg，成模后剩余48只再随机分为T2DM组(24只)和干预组(24只)，干预组给予利拉鲁肽200 μg·kg -1·d -1腹腔注射，对照组和T2DM组大鼠给予等量生理盐水。各组分别于分组后第4、8、12周末随机取8只大鼠，留取24 h尿液检测24 h尿蛋白。随后麻醉采血测生化指标，留取肾脏组织，行苏木素伊红(HE)染色后光学显微镜下观察其病变，并用免疫组化法测Ⅳ型胶原蛋白(Col-Ⅳ)的表达，应用实时荧光定量聚合酶链反应法测TGF-β1、Smad3、Smad7 mRNA的表达。组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD- t检验。 结果:在各时间段，与对照组大鼠比较，T2DM组大鼠出现肾小球基底膜增厚、系膜增生及间质纤维化改变，且随时间延长逐渐加重，TGF-β1、Smad3 mRNA及Col-Ⅳ表达增加(12周：0.69±0.01比0.15±0.01、0.51±0.02比0.02±0.01、183.33±2.08比221.67±2.08， t值分别为89.22、60.87、24.52，均 P<0.05)，而Smad7 mRNA减少( t＝13.42， P<0.05)；与同期T2DM组比较，干预组大鼠肾脏纤维化程度减轻，TGF-β1、Smad3 mRNA及Col-Ⅳ表达减少( t值分别为71.70、37.58、20.04，均 P<0.05)，而Smad7 mRNA增多( t＝9.96， P<0.05)。且随利拉鲁肽干预时间延长，病变逐渐减轻，TGF-β1、Smad3 mRNA及Col-Ⅳ逐渐减少，Smad7 mRNA逐渐增多(均 P<0.05)。 结论:利拉鲁肽可能通过抑制TGF-β1/Smads通路从而减少其下游Col-Ⅳ的生成，发挥抗肾纤维化的作用，延缓老年T2DM大鼠肾脏病变的进展。

目的:观察Elabela(Ela)对糖尿病肾病(DKD)保护作用及可能机制。方法:db/db小鼠随机分为糖尿病组和Ela干预组，db/m小鼠为正常对照组。Ela干预组小鼠腹腔注射Ela-21 5 mg·kg －1·d －1，持续8周。实验结束测尿白蛋白/肌酐比值(UACR)等代谢指标，HE染色和PAS染色观察肾脏病理学改变，免疫组化观察水通道蛋白2(AQP2)表达，Western blot分析肾脏Ⅳ型胶原蛋白(Col-Ⅳ)和AQP2水平。Ela处理高糖诱导人肾小管上皮细胞(HK-2)，Western blot观察HK2细胞外基质主要成分Col-Ⅳ及AQP2的表达；进一步敲除HK2细胞apelin受体(APJ)，观察Ela的干预效应。最后，利用NanoBit ?技术，研究Ela诱导的APJ激活与抗利尿激素(AVP)诱导的抗利尿激素2型受体(AVPR2)活化间的相互作用，以明确Ela调节AQP2的可能机制。 结果:(1)在不影响血糖、体重等代谢指标的情况下，Ela干预明显降低了db/db小鼠的UACR水平，且肾脏病理损害显著改善，肾组织Col-Ⅳ水平下降，AQP2表达明显降低。(2)Ela干预可明显抑制高糖诱导的Col-Ⅳ表达和AQP2水平，进一步干扰APJ后，Ela对Col-Ⅳ和AQP2调节作用被逆转。(3)Ela激活APJ可明显拮抗AVP诱导的AVPR2下游信号β-Arrestin-2 (ARRB2)传递，进一步提示Ela对AQP2的抑制作用可能与拮抗AVP/AVPR2信号有关。结论:Ela可能通过APJ介导作用，抑制AQP2水平，发挥DKD保护作用。

Alport综合征是一种以基底膜结构异常为特征的遗传性肾脏疾病，临床上表现为进行性肾功能丧失、感音神经性听力损失和各种眼部异常，由负责编码基底膜Ⅳ型胶原蛋白α3、α4和α5链的基因变异引起。尚无根治性治疗方法，药物治疗只能延缓病情进展。近年来国内外学者在Alport综合征基因治疗研究方面取得了一定的进展与收获。本文旨在从动物模型、基因转移载体、实验性基因治疗方法3个角度综述Alport综合征基因治疗的研究现状及最新进展，并讨论基因治疗可能面临的问题与挑战。

目的:探讨艾塞那肽对糖尿病肾病小鼠足细胞的作用。方法:通过给予C57BL/6J小鼠高脂饮食并注射链脲佐菌素建立糖尿病肾病模型，按随机数字表法将其分为糖尿病肾病对照组(DN组， n＝8)、艾塞那肽干预组(DN＋Ex组， n＝8)。同时将普通饲料喂养的C57BL/6J小鼠作为正常对照组(NC组， n＝8)。干预结束后，测定血糖、肾功能和尿微量白蛋白/肌酐比值，采用过碘酸希夫染色(PAS)观察小鼠肾小球病理学改变，实时定量PCR分析肾小球组织中促纤维化分子Ⅳ型胶原蛋白(Collagen Ⅳ)、转化生长因子-β(TGF-β)和纤维连接蛋白(Fibronectin)基因转录水平，免疫荧光染色及电镜观察足细胞损伤及凋亡情况，Western印迹法检测肾小球组织中裂孔膜肾病蛋白(Nephrin)、活化型半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(Cleaved caspase-3)、蛋白激酶B(Akt)和磷酸化Akt(p-Akt)表达水平。 结果:与DN组相比，DN＋Ex组小鼠尿微量白蛋白/肌酐比值显著降低( P<0.01)。PAS染色及分析发现，艾塞那肽干预治疗改善了糖尿病肾病小鼠的肾小球系膜基质增生和肾小球肥大( P<0.05)。实时定量PCR显示，与DN组小鼠相比，DN＋Ex组小鼠的肾小球组织中Collagen Ⅳ、TGF-β和Fibronectin基因表达下调( P<0.01)。免疫荧光染色和电镜显示，艾塞那肽干预治疗改善了糖尿病肾病小鼠的足细胞损伤及凋亡。Western印迹法发现，艾塞那肽干预后糖尿病小鼠肾小球组织中的Nephrin水平升高( P<0.01)、Cleaved caspase-3水平下降( P<0.01)、p-Akt水平升高( P<0.01)。 结论:艾塞那肽能够改善糖尿病肾病小鼠的足细胞损伤及凋亡，减少蛋白尿，从而延缓糖尿病肾病的进展。这种保护作用可能与激活肾小球中磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/Akt信号通路有关。

目的:通过研究壳多糖酶3样蛋白1（CHI3L1）在原发性肝细胞癌（HCC）外周血、肝癌及配对癌旁组织中的表达水平，探讨CHI3L1在辅助原发性HCC临床管理中的价值。方法:回顾性研究。纳入2013至2017年在海军军医大学第三附属医院就诊的HCC患者405例，同时纳入肝硬化患者112例、正常体检（NC）者114例分别作为疾病和健康对照，酶联免疫法（ELISA）检测外周血CHI3L1蛋白水平。收集经病理确诊为原发性肝癌患者的肿瘤组织及配对癌旁组织90对，制成组织芯片，应用免疫组化染色分析HCC患者组织中CHI3L1的表达情况。采用Mann-Whitney U检验或Kruskal Wallis H检验比较各组差异，相关性分析采用Pearson双变量相关分析，癌组织和癌旁组织比较采用配对秩和检验。 结果:外周血中肝硬化组、HCC组、NC组CHI3L1蛋白中位数（四分位数）分别为195.8（103.3，330.4）、118.2（74.9，201.0）及46.8（30.7，66.4）μg/L，肝硬化组CHI3L1蛋白水平显著高于HCC组和正常对照组（ Z=5.186、12.928， P均<0.001），HCC组CHI3L1蛋白水平显著高于正常对照组（ Z=10.788， P<0.001），HCC组中CHI3L1水平与是否合并肝硬化无关（ Z=-0.286， P=0.775）；血清CHI3L1水平与肝纤维化相关标志物[透明质酸（HA）、Ⅲ型前胶原N端肽（PⅢNP）、Ⅳ型胶原蛋白（Ⅳ-C）、FIB-4指数]呈正相关（ r=0.202、0.159、0.299、0.221， P均<0.05），与白蛋白（ALB）呈负相关（ r=-0.326， P<0.05），与丙氨酸氨基转移酶（AST）、凝血酶原时间（PT）呈正相关（ r=0.138、0.160， P均<0.05），与肿瘤直径呈正相关（ r=0.284， P<0.05），与中国肝癌的分期方案分期（CNLC）分期相关[晚期组CHI3L1水平为125.2（81.9，228.5）μg/L，高于早期组的112.0（70.2，169.2）μg/L（ Z=-2.326， P=0.018）]，而与微血管侵犯（ Z=-1.531）、肿瘤包膜（χ 2=0.818）无明显相关关系（ P均>0.05）。73对HCC组织标本中，癌组织CHI3L1表达阳性率为78%（57/73），癌旁组织CHI3L1表达阳性率为83%（61/73），配对分析比较癌组织中染色强度评分1.5（1.5，2.0）和癌旁组织染色强度评分1.5（1.5，2.5）发现癌旁组织染色强度高于癌组织（ Z=-2.053， P=0.040）。 结论:原发性肝细胞癌CHI3L1蛋白的组织来源包括癌组织和癌旁组织，检测血清CHI3L1水平有助于肝癌患者肿瘤负荷评估和疾病分层管理。

目的:构建并评估肝纤维化骨质疏松大鼠模型。方法:2016年9月至2018年9月，将40只雄性SD大鼠(南京医科大学实验动物中心提供)，采用随机数字表法分为假手术4周(4W)、假手术6W、胆总管结扎(BDL)4W、BDL6W组。实验动物分别行假手术及胆总管结扎术后4周及6周后检测血清肝纤维化指标，获取肝脏及股骨标本并行肝脏组织马松(Masson)染色分析肝纤维化、股骨微计算机断层扫描技术(Micro CT)分析骨质疏松。组间比较采用单因素方差分析结合Bonferroni’s多重比较检验。结果:血清肝纤维化指标检测结果显示除血清透明质酸酶外[(1 368.48±1 093.82) U/L比(108.785±17.69) U/L， t＝3.277， P<0.05]，谷丙转氨酶(AST)、谷草转氨酶(ALT)、血清Ⅳ型胶原蛋白在BDL4W和假手术4W之间差异均无统计学意义[(317.73±98.69) U/L比(212.13±58.51) U/L，(81.03±21.82) U/L比(41.1±21.19) U/L，(19.81±0.42) μg/L比(19.35±0.34) μg/L， t＝1.586、1.007、0.938， P值均>0.05)；而BDL6W组各血清学指标均显著高于假手术6W组( t＝5.845、3.442、4.928、3.754， P值均<0.05)。肝脏Masson染色结果显示BDL4W大鼠出现肝纤维化改变，BDL6W大鼠更为明显。与假手术组大鼠比较，BDL6W大鼠Micro CT结果显示具有明显骨质疏松改变。 结论:大鼠胆总管结扎术可构建肝脏纤维化及相应骨质疏松动物模型。

Alport综合征(Alport syndrome，AS)是一种遗传性肾病，主要表现为血尿、蛋白尿和进行性肾功能衰竭。其特征是Ⅳ型胶原基因COL4A3/A4/A5突变导致肾小球基底膜缺陷，分别导致Ⅳ型胶原a3、a4和a5链缺陷。目前还没有预防或根治AS的方法，常规应用肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂，以减缓肾脏疾病的进展和延长生存期。在回顾性研究中发现雷米普利可以延迟终末期肾病的发生，支持了早期启动肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻断是非常重要的。随着对AS发病机制了解的进展，目前正在研究的创新治疗方法的发展也达到高峰。该文将综述预防AS肾脏疾病进展的治疗新靶点。