目的:评估艾塞那肽在不同基线肾功能的糖尿病肾脏病（DKD）患者中的肾脏有效性。方法:本研究为一项多中心、开放、随机、平行对照试验的亚组分析临床研究。收集2016年3月至2019年4月从4家综合性三级甲等医院（分别为南方医科大学南方医院、广东省第二中医院、广东省人民医院二沙岛分院及广东省第二人民医院）筛选估算的肾小球滤过率（eGFR）≥30 ml·min -1·（1.73 m 2） -1且24 h尿白蛋白排泄率（UAER）>0.3 g/24 h的2型糖尿病（T2DM）患者。入选患者按照1∶1的比例采用随机数字表法分配至干预组或对照组并随访24周。干预组治疗方案为艾塞那肽联合甘精胰岛素；对照组治疗方案为赖脯胰岛素联合甘精胰岛素。根据基线时eGFR分期，分为G1期，eGFR≥90 ml·min -1·（1.73 m 2） -1；G2期，eGFR为60~89 ml·min -1·（1.73 m 2） -1；G3a期，eGFR为45~59 ml·min -1·（1.73 m 2） -1；G3b期，eGFR为30~44 ml·min -1·（1.73 m 2） -1。使用重复测量的混合效应模型对全分析集中UAER的变化率按上述分组进行亚组分析。 结果:92例T2DM患者被随机分配至干预组（46例）及对照组（46例）并至少使用过1次研究用药，最终81例患者（干预组43例，对照组38例）被纳入全集分析集中。全分析集中，基线时17例患者（干预组9例，对照组8例）为G1期，34例患者（干预组20例，对照组14例）为G2期，15例患者（干预组7例，对照组8例）为G3a期，15例患者（干预组7例，对照组8例）为G3b期。经过24周的干预，干预组和对照组比较，UAER在G1期亚组中减少了2.2%，差异无统计学意义（ P=0.845）；在G2期亚组中减少了55.9%，差异有统计学意义（ P=0.015）；在G3a期亚组中增加了5.4%，在G3b期亚组中减少了21.2%，差异均无统计学意义（ P值分别为0.861和0.459）。 结论:基线时G2期的DKD患者中应用艾塞那肽肾脏获益更大。

目的:观察胰升糖素样肽1受体激动剂(glucagon-like peptide-1 receptor agonist, GLP-1RA)联合二甲双胍对超重/肥胖多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome, PCOS)患者糖脂代谢及生殖功能的影响。方法:选取2017年7月至2022年7月于陆军军医大学第二附属医院内分泌科接受12周(利拉鲁肽+二甲双胍或艾塞那肽+二甲双胍)治疗的200例超重/肥胖PCOS患者。回顾性分析治疗前后人体测量、糖脂代谢、月经周期、性激素、卵巢多囊样改变等临床指标的变化。结果:在改善代谢方面，治疗后受试者体重、体重指数、腰围、臀围、腰臀比、谷草转氨酶、γ-谷氨酰转移酶、HbA 1C、空腹血糖、胰岛素(包括空腹、30、60、120及180 min)、稳态模型评估的胰岛素抵抗指数、胰岛素曲线下面积、三酰甘油、总胆固醇较治疗前明显下降，差异有统计学意义( P<0.05或 P<0.01或 P<0.001)。在生殖功能方面，治疗后受试者睾酮、促黄体生成素、促卵泡激素/促黄体生成素、游离雄激素指数较前下降( P<0.001)，性激素结合球蛋白较前升高( P<0.01)。孕酮、催乳素、促卵泡刺激素、硫酸脱氢表雄酮较治疗前差异无统计学意义( P>0.05)；建立规律月经周期的受试者占比由23.53%上升至57.52%，卵巢多囊样改变的受试者占比从65.30%下降至50.32%，且出现优势卵泡的占比从0上升至18.30%，差异有统计学意义( P<0.05或 P<0.01)。部分患者(25.49%)用药后出现恶心、腹泻、腹胀、呕吐等不良反应。 结论:GLP-1RA联合二甲双胍可同时有效改善超重/肥胖PCOS患者糖脂代谢紊乱及生殖功能障碍。

目的:探讨艾赛那肽对2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)大鼠胰岛β细胞凋亡的保护作用及其分子机制。方法:大鼠高脂喂养后，采用链脲佐菌素(streptozotocin，STZ)30 mg/kg腹腔注射，选择血糖值>16.7 mmol/L作为T2DM大鼠模型。将造模成功大鼠分为模型组、二甲双胍组、艾赛那肽组，每组10只。模型组灌服相同体积生理盐水，二甲双胍组灌胃给药二甲双胍200 mg/kg，艾赛那肽组皮下注射艾赛那肽10 μg/kg，每天2次。6周后检测大鼠空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)、空腹胰岛素(fasting insulin，FINS)水平和胰腺组织超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、丙二醛(malonaldehyde，MDA)水平；Western blot法检测胰岛素受体底物2(insulin receptor substrate 2，IRS-2)、人Bcl-2相关X蛋白(Bcl-2 associated X protein，BAX)、Cleaved caspase-3蛋白表达；原位末端脱氧核苷酸转移酶标记法(TdT-mediated dUTP nick-end labeling，TUNEL)联合免疫组化法检测胰岛β细胞凋亡率。结果:艾赛那肽组大鼠中FBG、FINS表达水平和胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment insulin resistance，HOMA-IR)均较模型组明显降低，差异具有统计学意义[(18.69±1.77)mmol/L比(25.71±2.39)mmol/L，(21.60±3.58)mU/L比(26.02±4.68)mU/L，(17.79±2.46)比(29.72±5.97)， t值分别为2.219，2.699和3.584， P值均<0.05]；艾赛那肽组MDA和SOD含量也较对照组明显降低，差异具有统计学意义[(8.48±1.37)nmol/mL比(10.65±2.00)nmol/mL，(181.69±30.46)U/mL比(124.90±41.55)U/mL， t值分别为2.864和5.698， P值均<0.05]。此外，艾赛那肽能够上调IRS-2蛋白表达，降低BAX、Cleaved caspase-3表达水平( t值分别为4.535，3.232和5.297， P值均<0.05)，并降低T2DM大鼠胰岛β细胞凋亡率( t＝2.598， P<0.05)。 结论:艾赛那肽能够改善T2DM大鼠胰岛β细胞凋亡，其机制可能与提高抗氧化能力，上调IRS-2蛋白表达有关。

目的:探讨伏格列波糖联合艾塞那肽对2型糖尿病（T2DM）患者血糖控制效果及对血清成纤维细胞生长因子21（FGF-21）水平的影响。方法:选取2018年10月至2020年9月青岛市市立医院收治的T2DM患者380例，按随机数字表法分为对照组与观察组，每组190例。对照组应用伏格列波糖治疗，观察组在对照组基础上联合艾塞那肽治疗，两组均治疗16周。比较两组治疗前后血糖、血脂、胰岛素等指标，以及血清FGF-21水平，并比较两组的疗效以及不良反应发生率。结果:观察组治疗后总有效率高于对照组[97.89%（186/190）比93.16%（177/190）]，差异有统计学意义（ χ2 = 5.00， P<0.05）。观察组治疗后空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、糖化血红蛋白（HbA 1c）水平低于对照组[（6.95 ± 1.03）mmol/L比（8.29 ± 1.15）mmol/L、（7.88 ± 2.07）mmol/L比（10.03 ± 3.24）mmol/L、（7.17 ± 1.08）%比（8.13 ± 1.21）%]（ P<0.05）。观察组治疗后三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平低于对照组[（2.13 ± 0.23）mmol/L比（2.93 ± 0.34）mmol/L、（3.10 ± 1.01）mmol/L比（3.98 ± 1.14）mmol/L、（1.93 ± 0.38）mmol/L比（2.73 ± 0.54）mmol/L]（ P<0.05）。观察组治疗后胰岛β细胞功能指数高于对照组（111.56 ± 20.78比102.23 ± 20.14， P<0.05）。观察组治疗后血清FGF-21水平低于对照组[（142.09 ± 26.82）ng/L比（150.22 ± 30.21）ng/L]（ P<0.05）。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（ P>0.05）。 结论:伏格列波糖联合艾塞那肽对二甲双胍失效的T2DM患者疗效确切，可有效控制血糖水平，下调血清FGF-21水平，从而改善患者胰岛素抵抗和糖脂代谢，减轻体质量，安全性较高。

目的:探讨艾塞那肽对高糖诱导的小鼠足细胞损伤的作用及相关机制。方法:将足细胞系MPC5细胞按照不同葡萄糖培养浓度和干预因素分为以下5组：正糖对照组（5.5 mmol/L葡萄糖， n=3）、甘露醇高渗对照组（5.5 mmol/L葡萄糖+19.5 mmol/L甘露醇， n=3）、高糖组（25.0 mmol/L葡萄糖， n=3）、高糖+艾塞那肽组（25.0 mmol/L葡萄糖+100 nmol/L艾塞那肽， n=3）和高糖+艾塞那肽+LY294002组（25.0 mmol/L葡萄糖+100 nmol/L艾塞那肽+50 μmol/L磷脂酰肌醇-3-激酶抑制剂LY294002， n=3）。采用原位缺口末端标记法荧光染色观察细胞凋亡，膜联蛋白Ⅴ-异硫氰酸荧光素/碘化丙啶双染法检测细胞凋亡率，Western blot检测细胞内裂孔膜肾病蛋白（nephrin）、磷酸化蛋白激酶B（p-AKT）以及磷酸化Bcl-xL/Bcl-2 相关死亡启动子（p-BAD）水平。多组间比较采用单因素方差分析，组间多重比较采用最小显著性差异 t检验。 结果:与正糖对照组和甘露醇高渗对照组比较，高糖组足细胞凋亡率显著增加［分别为（28.60±2.65）%、（4.50±0.75）%和（4.55±0.65）%， t=-19.19、-19.15，均 P<0.01］，细胞内nephrin蛋白表达降低（分别为0.22±0.03、0.72±0.06和0.73±0.08， t=11.43、11.52，均 P<0.01），p-AKT和p-BAD蛋白表达下调（分别为0.14±0.03、0.83±0.06和0.86±0.04，0.16±0.03、0.66±0.06和0.68±0.04，均 P<0.01）。与高糖组比较，高糖+艾塞那肽组足细胞凋亡率显著下降，细胞内nephrin表达升高，p-AKT和p-BAD蛋白表达上调（均 P<0.01）。而高糖+艾塞那肽+LY294002组较高糖+艾塞那肽组足细胞凋亡率增加，细胞内nephrin蛋白表达降低，p-AKT和p-BAD蛋白表达下调（均 P<0.05）。 结论:艾塞那肽通过上调足细胞中nephrin蛋白表达和减少足细胞凋亡从而保护高糖诱导的足细胞，其机制可能与激活AKT/BAD信号途径有关。

目的:比较艾塞那肽和门冬胰岛素30注射液对不同基线特征2型糖尿病（T2DM）患者颈动脉内膜中层厚度（cIMT）的影响，探讨艾塞那肽改善动脉粥样硬化（AS）的影响因素。方法:选取2015年3月10日至2017年6月20日于北京医院内分泌科门诊就诊的T2DM患者为研究对象，共纳入资料齐全符合入选条件的患者59例。研究设计为随机、前瞻、平行阳性药物对照研究，根据随机数字表和入组时间顺序随机分为艾塞那肽治疗组和门冬胰岛素30胰岛素治疗组。根据基线患者cIMT<1 mm以及≥1 mm分为基线无动脉粥样硬化组以及基线有动脉粥样硬化组；根据体质指数（BMI）<24 kg/m 2以及≥24 kg/m 2分为体重正常组和超重及肥胖组；根据基线糖化血红蛋白（HbA 1c）<8.5%与HbA 1c≥8.5%亚组分为一般高血糖组和显著高血糖组；根据52周时HbA 1c下降<1.5%与HbA 1c下降≥1.5%分为降糖效果一般组和降糖效果良好组。测量cIMT，采用非参数检验、χ2检验比较各组结果，相关性分析采用Spearman相关分析方法。 结果:T2DM患者合并颈动脉粥样硬化的患病率为64.41%（38/59）。艾塞那肽治疗52周后，基线存在AS的患者cIMT较基线无AS下降明显（ P=0.02）。艾塞那肽治疗52周后，超重及肥胖受试者cIMT下降，正常体重受试者cIMT轻度增加，差异无统计学意义（ P=0.21）。艾塞那肽治疗52周后，降糖效果一般组与降糖效果良好组cIMT均有下降，但差异无统计学意义（ P=0.17）。艾塞那肽治疗后，52周内cIMT变化值与血糖、低密度脂蛋白胆固醇和及BMI变化值均无相关性（ P值分别为0.576、0.188和0.352）。 结论:基线存在AS患者应用艾塞那肽后，cIMT改善更显著，获益更大。艾塞那肽治疗后cIMT水平不受基线体重及降糖疗效影响，与BMI及血糖变化值无相关性。

目的:探讨胰高糖素样肽-1（GLP-1）对非酒精性脂肪肝病（NAFLD）状态下生长分化因子15（GDF15）表达的影响。方法:共对25例NAFLD合并2型糖尿病患者26周不同药物治疗后（利拉鲁肽组9例、西格列汀组8例、甘精胰岛素组8例）进行分析。收集治疗前后体重、体重指数（BMI）及血清GDF15水平，通过磁共振成像-质子密度脂肪含量测量肝内脂肪含量（IHL）。8周龄雄性C57BL/6小鼠进行12周高脂饮食喂养，采用随机数字表法分为高脂饮食（HFD）组（6只）、艾塞那肽组（GLP-1组）（6只），另设正常饮食对照组（6只），干预8周后收取肝脏组织。HepG2细胞用300 μmol/L棕榈酸钠（PA）处理，并予Exendin-4（浓度分别为0、1、20、100 nmol/L）干预，另设脱脂牛血清白蛋白对照组。使用lentiCRISPRv2-sgRNA载体构建稳定敲除GDF15的HepG2细胞，空载体转染的HepG2细胞作为阴性对照。转染的细胞用300 μmol/L PA处理，并予100 nmol/L Exendin-4干预。测定血清及细胞上清中GDF15蛋白水平及肝脏组织和HepG2细胞的GDF15 mRNA水平与甘油三酯（TG）含量。采用单因素方差分析、协方差分析、Pearson相关分析等进行统计学分析。结果:在NAFLD合并糖尿病人群中，西格列汀组和甘精胰岛素组血清GDF15水平在治疗前后无明显变化。而利拉鲁肽组在26周后血清GDF15水平为（920.3±265.4）pg/ml，比治疗前的（742.2±279.0）pg/ml明显升高，差异有统计学意义（ P=0.015）；体重、BMI、IHL明显下降（ P均<0.05）。利拉鲁肽组血清GDF15改变量与IHL改变量呈负相关（ r=-0.676， P=0.045）。GLP-1显著改善高脂饮食喂养小鼠的肝脏脂质沉积及炎症状态。与HFD组相比，GLP-1组小鼠肝脏组织GDF15 mRNA明显升高。GLP-1能改善PA诱导的HepG2细胞脂质沉积，并以剂量依赖的方式上调GDF15的表达与分泌。与阴性对照组相比，敲除GDF15显著削弱了GLP-1改善细胞TG蓄积及炎症状态。 结论:GLP-1可促进肝脏GDF15的表达与分泌，并改善NAFLD肝脏脂质沉积及炎症状态。

目的:探讨艾塞那肽对糖尿病肾病小鼠足细胞的作用。方法:通过给予C57BL/6J小鼠高脂饮食并注射链脲佐菌素建立糖尿病肾病模型，按随机数字表法将其分为糖尿病肾病对照组(DN组， n＝8)、艾塞那肽干预组(DN＋Ex组， n＝8)。同时将普通饲料喂养的C57BL/6J小鼠作为正常对照组(NC组， n＝8)。干预结束后，测定血糖、肾功能和尿微量白蛋白/肌酐比值，采用过碘酸希夫染色(PAS)观察小鼠肾小球病理学改变，实时定量PCR分析肾小球组织中促纤维化分子Ⅳ型胶原蛋白(Collagen Ⅳ)、转化生长因子-β(TGF-β)和纤维连接蛋白(Fibronectin)基因转录水平，免疫荧光染色及电镜观察足细胞损伤及凋亡情况，Western印迹法检测肾小球组织中裂孔膜肾病蛋白(Nephrin)、活化型半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(Cleaved caspase-3)、蛋白激酶B(Akt)和磷酸化Akt(p-Akt)表达水平。 结果:与DN组相比，DN＋Ex组小鼠尿微量白蛋白/肌酐比值显著降低( P<0.01)。PAS染色及分析发现，艾塞那肽干预治疗改善了糖尿病肾病小鼠的肾小球系膜基质增生和肾小球肥大( P<0.05)。实时定量PCR显示，与DN组小鼠相比，DN＋Ex组小鼠的肾小球组织中Collagen Ⅳ、TGF-β和Fibronectin基因表达下调( P<0.01)。免疫荧光染色和电镜显示，艾塞那肽干预治疗改善了糖尿病肾病小鼠的足细胞损伤及凋亡。Western印迹法发现，艾塞那肽干预后糖尿病小鼠肾小球组织中的Nephrin水平升高( P<0.01)、Cleaved caspase-3水平下降( P<0.01)、p-Akt水平升高( P<0.01)。 结论:艾塞那肽能够改善糖尿病肾病小鼠的足细胞损伤及凋亡，减少蛋白尿，从而延缓糖尿病肾病的进展。这种保护作用可能与激活肾小球中磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/Akt信号通路有关。

Background::Obesity and insulin resistance (IR) are common features of polycystic ovary syndrome (PCOS). Metformin (MET) increases insulin sensitivity, but it is associated with unsatisfactory weight loss. The glucagon-like peptide-1 receptor agonist exenatide has been shown to reduce weight and IR in patients with diabetes. This study aimed to explore the therapeutic effects of exenatide once-weekly (QW) combined with MET on body weight, as well as metabolic and endocrinological parameters in overweight/obese women with PCOS.Methods::Fifty overweight/obese women with PCOS diagnosed via the Rotterdam criteria were randomized to one of two treatment groups: MET (500 mg three times a day [TID]) or combination treatment (COM) (MET 500 mg TID, exenatide 2 mg QW) for 12 weeks. The primary outcomes were anthropometric changes associated with obesity, and the secondary outcomes included changes in reproductive hormone levels, glucose and lipid metabolism, and C-reactive protein.Results::Forty (80%) patients completed the study. COM therapy was superior to MET monotherapy in reducing weight ( P = 0.045), body mass index (BMI) ( P = 0.041), and waist circumference ( P = 0.023). Patients in the COM group on an average lost 3.8 ± 2.4 kg compared with 2.1 ± 3.0 kg in the MET group. In the COM group, BMI and waist circumference decreased by 1.4 ± 0.87 kg/m 2 and 4.63 ± 4.42 cm compared with 0.77 ± 1.17 kg/m 2 and 1.72 ± 3.07 cm in the MET group, respectively. Moreover, levels of fasting glucose, oral glucose tolerance test (OGTT) 2-h glucose, and OGTT 2-h insulin were significantly lower with COM therapy than with MET ( P < 0.050). Mild and moderate gastrointestinal reactions were the most common adverse events in both groups. Conclusions::COM therapy was more effective than MET alone in reducing body weight, BMI, and waist circumference, and improving insulin sensitivity in overweight/obese women with PCOS, with acceptable short-term side effects.Trial registration::ClinicalTrials.gov, NCT04029272. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04029272

目的 基于美国食品药品监督管理局不良事件报告系统(FAERS)数据库分析胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂相关精神疾病的药物警戒信号.方法 筛选2010年1月至2023年3月FAERS中的药品不良事件(ADEs)报告,收集使用艾塞那肽、利西拉肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽、度拉糖肽和司美格鲁肽等6种GLP-1受体激动剂患者的ADEs报告,使用比例失衡法的报告比值比分析精神疾病信号并进行错误发现率校正.结果 6种GLP-1受体激动剂的精神疾病信号皆为阴性,但依然存在具有阳性信号的首选术语(PT).这些PT包括神经紧张不安、挫折承受力降低、注射恐惧、暴食症、一般性疾病引起的睡眠障碍及失眠型睡眠障碍.结论 GLP-1受体激动剂相关精神疾病的阳性信号PT可能与药物的治疗作用和患者自身疾病有关.