目的:探讨天冬酰胺合成酶缺乏症的临床及遗传学特点。方法:病例系列研究，回顾性分析郑州大学第三附属医院2017年5月至2023年4月收治的基因确诊的6例天冬酰胺合成酶缺乏症患儿的临床资料，对其主要的临床特征、实验室及影像学检查特点进行描述性分析，并分析基因变异位点特点。结果:6例患儿均为男性，起病年龄1月龄至1岁4月龄。6例均有认知及运动发育落后，以发育落后起病3例，以抽搐起病后出现发育停滞甚至倒退3例。6例均合并癫痫，2例严重小头畸形患儿在婴儿早期出现癫痫性脑病，发作形式以痉挛发作为主；4例轻微或无小头畸形的患儿均在多次发热抽搐后逐渐转变为无热抽搐，以局灶发作、强直阵挛发作、强直发作为主，其中3例在多次无热抽搐后出现发育停滞甚至倒退，并逐渐出现共济失调症状。头颅影像学正常2例，大脑发育不良1例，额叶变尖并额叶内脑白质异常信号、胼胝体薄1例，胼胝体菲薄、侧脑室形态失常1例，1例早期正常5岁9月龄时出现小脑萎缩。2例行视觉诱发电位检查均异常。3例行听觉诱发电位检查，1例正常、2例异常。6例患儿均存在天冬酰胺合成酶基因位点变异，其中缺失变异2个，错义变异7个，2例患儿的变异位点未见报道，分别为c.1341_1343del和c.1283A>G、c.1165_1167del和c.1075G>A。随访3个月至4年5个月，2例严重小头畸形患儿均在婴儿期死亡，4例轻微或无小头畸形的患儿至末次随访均存活、均仍有癫痫发作。结论:天冬酰胺合成酶缺乏症临床上存在一定的异质性，明显小头畸形的患儿临床多表现为重症类型，而轻微或无小头畸形的患儿临床表现相对较轻。天冬酰胺合成酶基因变异以错义变异为主。

目的:探讨阻断p21蛋白激活激酶1（P21 Activated Kinase 1，PAK1）活性对急性巨核细胞白血病（AMKL）细胞株（CHRF和CMK）增殖、分化和细胞凋亡的影响。方法:采用细胞计数法检测PAK1抑制剂（IPA-3和G5555）作用前后AMKL细胞增殖及集落形成能力；应用流式细胞术检测PAK1抑制剂对AMKL细胞周期的影响；Western blot法检测细胞周期蛋白cyclin D1和细胞凋亡相关蛋白Cleaved caspase 3的表达；使用慢病毒介导的shRNA转染技术干扰AMKL细胞中PAK1的蛋白表达水平，应用流式细胞术检测敲低PAK1激酶的活性对AMKL细胞中多倍体DNA形成能力和细胞凋亡的影响。结果:PAK1抑制剂以剂量依赖性的方式抑制AMKL细胞的增殖并降低细胞集落形成能力，与对照组相比差异均有统计学意义（ P值均<0.05）；PAK1抑制剂降低了S期AMKL细胞的百分比，Western blot法检测显示磷酸化PAK1及cyclin D1的表达水平显著下降（ P值均<0.05）；PAK1抑制剂通过上调Cleaved caspase 3表达诱导AMKL细胞凋亡；PAK1抑制剂IPA-3和G5555分别显示出不同的增加巨核细胞中多倍体DNA含量的能力，仅有高浓度的IPA-3及低浓度的G5555可增加多倍体的巨核细胞的数目；敲低PAK1激酶活性，CHRF细胞多倍体DNA含量从14%增至22%，CMK细胞从8%增至16%，凋亡比例分别增至16%和12%（ P<0.05）。 结论:PAK1抑制剂显著诱导AMKL细胞生长停滞并促进AMKL细胞凋亡；敲低PAK1的表达促进多倍体DNA的形成并诱导AMKL细胞凋亡。抑制PAK1的活性可能是控制AMKL的有效方法。

目的:总结GNB5基因变异致智力发育障碍伴窦房结功能障碍综合征（IDDCA）的临床特点及遗传学分析。方法:收集深圳市儿童医院神经内科2018年9月确诊的IDDCA一家系的临床资料，提取患儿及亲属的外周血DNA进行遗传学分析及验证。以“GNB5”“IDDCA”“LADCI”和“智力发育障碍伴窦房结功能障碍综合征”“言语发育落后、注意缺陷多动或认知障碍、伴或不伴窦房结功能障碍综合征”为关键词分别查阅在线人类孟德尔遗传数据库（OMIM）和PubMed数据库及中国知网（CNKI）数据库、万方数据库自建库至2020年3月相关文献报道，并结合本家系进行智力及运动发育、癫痫、心律等临床资料和遗传学分析总结。结果:先证者 男，11月龄，表现为全面发育迟缓及抽搐，伴肌张力减低，窦性停搏，脑电图、视觉诱发电位均异常，提示为IDDCA。二代测序基因检测发现患儿携带GNB5基因纯合移码变异c.136delG（p.Glu46Argfs*8），父母均为杂合变异。先证者兄4岁8月龄，临床表现类似，基因验证结果与先证者一致。文献检索相关病例报道7篇（均为英文），共报道14个GNB5基因变异家系（27例患者），包括本家系2例共29例患者，诊断年龄为5.5月龄~ 23岁，男11例（38%）、女18例（62%），表现为IDDCA有20例（69%），表现为言语发育落后、注意缺陷多动或认知障碍，伴或不伴窦房结功能障碍综合征有8例（28%）。患者中66%（19/29）出现智力障碍，41%（12/29）诊断癫痫，79%（23/29）出现语言发育障碍，62%（18/29）出现窦房结功能障碍。GNB5基因复合杂合变异3个家系4例，纯合变异12个家系25例（86%），其中8个家系17人为近亲结婚；共检测到12种GNB5基因变异，其中无义变异4种、移码变异3种、错义变异2种、剪切变异2种、同义变异导致的剪切错乱1种。结论:GNB5基因变异所致IDDCA主要表现为全面发育迟缓或严重的智力障碍、窦房结功能障碍等。GNB5基因相关综合征存在表型异质性，以常染色体隐性遗传。

目的:通过观察脑细胞程序性坏死和脑组织中90个细胞因子水平的变化，探讨心搏骤停心肺复苏（CPR）后大鼠脑损伤的分子机制。方法:按随机数字表法将SD大鼠分为假手术组（Sham组， n＝10）和心搏骤停组（ n＝10）。采用窒息法诱导大鼠心搏骤停，并于心搏骤停6 min后开始CPR；Sham组仅常规行气管插管等，未诱导心搏骤停。CPR后3 d对大鼠进行神经功能缺损评分（NDS）后取血并处死大鼠，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清S100B水平，用免疫荧光法检测脑组织程序性坏死细胞，用蛋白芯片检测脑组织90个细胞因子表达水平，以两组蛋白的相对比值≥1.5或≤0.5且 P<0.05为差异表达蛋白。 结果:心搏骤停组有8只大鼠成功复苏，死亡2只，为使样本量匹配，Sham组随机选择8只进行实验。与Sham组比较，心搏骤停组大鼠NDS评分明显降低〔分：63.0（62.5，64.3）比80.0（80.0，80.0）， P<0.01〕，血清S100B水平明显升高（ng/L：47.96±10.16比16.56±5.60， P<0.01）。心搏骤停后脑皮质和海马区程序性坏死细胞较Sham组多见 〔原位末端缺刻标记法（TUNEL）阳性且天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶3（caspase-3）阴性的细胞比例：脑皮质为（15.70±0.32）%比（8.00±0.28）%，海马区为（20.80±1.35）%比（9.00±4.00）%，均 P<0.05〕。蛋白芯片检测显示，与Sham组比较，心搏骤停组脑组织炎性相关细胞因子细胞因子诱导中性粒细胞趋化因子（CINC-2α/β、CINC-3）、γ-干扰素（IFN-γ）和信号蛋白C -端Src激酶（CSK）表达水平明显升高（心搏骤停组与Sham组蛋白表达比值：CINC-2 α/β为2.503±0.428， P＝0.024；CINC-3为2.369±0.142， P＝0.005；IFN-γ为3.149±1.362， P＝0.044；CSK为1.887±0.105， P＝0.001），神经保护因子睫状神经营养因子（CNTF）、胶质细胞源性神经营养因子受体（GFRα-1、GFRα-2）、生长激素（GH）、生长激素受体（GHR）、粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）以及抗炎细胞因子白细胞介素- 10（IL-10）表达水平明显降低 （心搏骤停组与Sham组蛋白表达比值：CNTF为0.341±0.137， P＝0.036；GFRα-1为0.461±0.164， P＝0.044；GFRα-2为0.447±0.017， P＝0.033；GH为0.450±0.136， P＝0.024；GHR为0.508±0.128， P＝0.022；GM-CSF为0.446±0.130， P＝0.035；IL-10为0.502±0.211， P＝0.017）。 结论:程序性坏死参与心搏骤停CPR后大鼠脑损伤，脑损伤分子机制可能与炎症反应、神经再生障碍和神经细胞存活受损有关。

目的:探讨皮下注射粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）对多发性骨髓瘤（MM）患者侵袭性真菌病（IFD）的预防效果。方法:回顾性分析2015年1月至2021年6月哈尔滨医科大学附属第二医院收治的接受诱导化疗的222例初治MM患者的临床资料。患者均于中性粒细胞（ANC）≤1.5×10 9/L时应用GM-CSF（3~5 μg·kg -1·d -1，GM-CSF组）或粒细胞集落刺激因子（G-CSF，2~5 μg·kg -1·d -1，G-CSF组），白细胞计数（WBC）≥10.0×10 9/L时停用。比较两组患者IFD（包括确诊、临床诊断和拟诊）及突破性侵袭性真菌感染发生情况。 结果:所有患者中IFD发生率为8.1%（18/222）。GM-CSF组和G-CSF组IFD发生率分别为3.5%（3/85）和10.9%（15/137），两组差异有统计学意义（ χ2＝3.88， P＝0.049）。GM-CSF组接受真菌感染预防的9例及G-CSF组接受真菌感染预防的15例患者中，发生突破性侵袭性真菌感染分别为0、7例，两组差异有统计学意义（ P＝0.022）。 结论:MM患者应用GM-CSF可减少IFD和突破性侵袭性真菌感染的发生。

目的:探讨伴核孔蛋白(NUP)98-DNA拓扑异构酶( TOP) 1融合基因复发/难治性急性髓细胞白血病(AML)患者的临床、实验室检查特点及诊疗策略，并进行相关文献复习。 方法:选择2022年2月15日海军军医大学附属第一医院(上海长海医院)收治的1例39岁伴 NUP98- TOP1融合基因复发/难治性AML女性患者为研究对象(患者1)。采用回顾性分析方法，对其病史、临床特征、实验室检查结果等进行分析。根据患者1的临床表现、实验室检查结果，对其进行诊断和治疗。对患者1随访时间截至2022年6月30日。本研究以"核孔蛋白98"" NUP98""t(11; 20)"" NUP98- TOP1融合基因""染色体易位""急性髓细胞白血病""AML""nucleoporin 98"" NUP98- TOP1 fusion gene""chromosome translocation""acute myeloid leukemia"为中、英文关键词，检索中国知网数据库、维普数据知识服务平台、万方数据知识服务平台和PubMed数据库中相关文献，总结伴t(11; 20)易位AML患者相关病例的诊疗。检索时间为上述数据库建库至2022年6月30日。本研究符合2013年修订的《世界医学协会赫尔辛基宣言》要求，并取得受试者知情同意。 结果:①患者1因"无明显诱因发热，伴胸闷、恶心1周"于当地医院就诊，经检查诊断为AML，因外院治疗缓解后复发，遂转入本院进一步治疗。②入院后，患者1血常规检查结果示，白细胞计数(WBC)、红细胞计数、血红蛋白(Hb)值、血小板计数分别为5.34×10 9/L、3.91×10 12/L、143 g/L和154×10 9/L。骨髓细胞形态学检查结果示未缓解。染色体核型为46，XX，t(11；20)(p15；q12)[10]/46，idem，del(9)(q12q22)[4]/46，XX[6]；荧光原位杂交(FISH)结果示， NUP98重排， NUP98- TOP1融合基因；逆转录PCR结果示， NUP98- TOP1、 TOP1- NUP98融合基因均呈阳性。③患者1被诊断为伴 NUP98- TOP1融合基因复发/难治性AML。予患者1小剂量HAG[高三尖杉酯碱1 mg/(m 2·d)，d1～7；阿糖胞苷10 mg/(m 2·d)，d1～7；重组人粒细胞集落刺激因子2 000 μg/(m 2·d)，d1～14，当中性粒细胞绝对数>5×10 9/L或者WBC>20×10 9/L时，暂停用药]方案化疗后，对其进行人类白细胞抗原(HLA)全相合异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)。移植后患者获得造血重建，未见白血病残留细胞，嵌合度为99.6%。截至随访结束，其一般状况良好。④按照本研究设定的文献检索策略，共纳入10篇文献，报道10例伴t(11；20)易位AML患者(患者2～11)，加上患者1，共计11例患者被纳入以下研究。其中，5例(患者1、3、5、6、10)伴 NUP98- TOP1融合基因，1例(患者9)伴 FLT3突变。7例(患者1～4、6、9、10)接受化疗。2例患者(患者1、2)接受allo-HSCT，其生存期长于未接受造血干细胞移植(HSCT)者。 结论:在初诊AML患者中常规检测 NUP98重排，有利于发现伴 NUP98重排患者，从而选择个体化治疗方案，allo-HSCT可改善患者预后。

目的:分析CAD基因变异致尿苷反应性发育性癫痫性脑病（DEE）50型患儿的临床特点。方法:以2018至2022年首都医科大学附属北京儿童医院和北京大学第一医院儿科收集的6例CAD基因变异致尿苷反应性DEE50型患儿为研究对象进行回顾性分析。对患儿的病例资料包括癫痫发作、贫血、外周血涂片情况，头颅磁共振成像（MRI）、视觉诱发电位（VEP）结果，基因型特点及尿苷治疗效果等进行描述性分析。结果:6例患儿中男3例、女3例，年龄为3.5（3.2，5.8）岁，均表现为难治性癫痫、红细胞生成障碍性贫血和智力及运动发育落后伴倒退。癫痫发作起病年龄为8.5（7.5，11.0）月龄，发作形式以局灶性发作最常见（6例）。6例患儿贫血程度轻至重度不等，4例患儿应用尿苷治疗前行外周血涂片检查提示红细胞形态异常，大小不等，并且可见破碎红细胞，在尿苷治疗6（2，8）个月后复查外周血涂片均恢复正常。2例患儿于2岁时诊断斜视。3例患儿眼底检查正常而VEP提示可疑视神经受累，其中2例分别于尿苷治疗1和3个月复查VEP，显示明显好转和正常。5例患儿头颅MRI提示大脑及小脑皮质萎缩样改变，应用尿苷治疗1.1（1.0，1.8）年后复查均提示明显好转。所有患儿应用尿苷100 mg/（kg·d）口服起始治疗，起始治疗年龄为1.0（0.8，2.5）岁，治疗时间为2.4（2.2，3.0）年。6例患儿应用尿苷治疗后数天至1周内均癫痫发作控制或明显减少。4例患儿仅尿苷单药治疗，癫痫无发作时间分别为7个月、2.4年、2.4年和3.0年。其中1例患儿应用尿苷治疗后癫痫无发作3.0年，已停用尿苷1.5年。2例患儿尿苷合并1~2种抗癫痫发作药物治疗，癫痫发作频率1~3次/年，癫痫无发作8个月和1.4年。结论:CAD基因变异致尿苷反应性DEE50型主要表现为难治性癫痫、红细胞生成障碍性贫血和智力、运动发育落后伴倒退三联征，还可能存在视神经受累，早期诊断和应用尿苷干预可显著改善临床症状。

目的:从"肠-脑轴"角度探讨氟桂利嗪所致药源性帕金森综合征（DIP）的发病机制。方法:30只雄性C57BL/6小鼠按随机数字表法分为空白对照组与氟桂利嗪组，每组15只。空白对照组小鼠给予0.1 mL 50%聚乙二醇400+50%生理盐水混合液灌胃，1次/d、持续2周；氟桂利嗪组小鼠给予浓度6 mg/mL氟桂利嗪+50%聚乙二醇400+50%生理盐水混合液灌胃，每日剂量30 mg/kg，1次/d、持续2周。2组小鼠均于开始给药后第1、3、5、10、14天时记录体质量，于第14天时进行转棒实验以评估运动功能，并留取小鼠粪便行16s RNA测序以观察肠道菌群情况，给予伊文思蓝溶液灌胃检测肠道转运功能，随后处死小鼠，取其脑组织、肠组织并制备成匀浆或冰冻切片，应用Western blotting实验检测黑质中多巴胺能神经元表达情况，应用RT-qPCR法检测黑质中炎性因子表达情况，应用免疫荧光染色检测结肠上皮组织中紧密连接蛋白ZO-1、Claudin-5表达情况。结果:与空白对照组比较，开始给药后第1、3、5、7、10、14天时氟桂利嗪组小鼠的体质量比（与给药前体质量的比值）均明显更低。与空白对照组比较，氟桂利嗪组小鼠的转棒停留时间明显缩短，跌落时转棒转速明显降低，差异均有统计学意义（ P<0.05）。与空白对照组比较，氟桂利嗪组小鼠黑质中酪氨酸羟化酶蛋白水平有所下降，但差异无统计学意义（ P>0.05）。与空白对照组比较，氟桂利嗪组小鼠黑质中促炎因子白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α水平明显升高（1.00±0.00 vs. 2.79±0.83；1.00±0.00 vs. 3.39±1.37），肠道依文思蓝推进率明显降低（80.67%±4.51% vs. 50.67%±6.03%），结肠上皮组织中ZO-1、Claudin-5表达明显降低（27.01±1.41 vs. 16.32±2.83；37.00±2.80 vs. 24.52±2.12），差异均有统计学意义（ P<0.05）。空白对照组与氟桂利嗪组小鼠共同存在576种肠道菌群，空白对照组单独存在744种，氟桂利嗪组单独存在634种。基于加权UniFrac距离的主成分分析测量β多样性，2组小鼠的肠道菌群明显分离（PCoA1为39.88%，PCoA2为30.69%）。与空白对照组比较，氟桂利嗪组小鼠肠道菌群结构在门水平上以厚壁菌门、疣微菌门为优势菌群，在科水平上以拟杆菌科、毛螺球菌科、阿克曼氏菌科最常见。与空白对照组比较，氟桂利嗪组小鼠肠道菌群中阿克曼菌属、乳酸杆菌属的相对丰度明显降低，差异均有统计学意义（ P<0.05）。 结论:氟桂利嗪可能通过引起肠道菌群结构紊乱，并基于"肠-脑轴"诱发神经炎症，从而导致DIP发病。

目的:探讨miR-125a-5p通过靶向信号转导与转录激活因子3(STAT3)对戊四唑(PTZ)诱导的癫痫大鼠神经功能障碍和炎症反应的影响.方法:采用PTZ点燃法建立大鼠癫痫模型,并将其随机分为6组:Con组、PTZ组、PTZ+agomir NC组、PTZ+miR-125a-5p agomir组、PTZ+miR-125a-5p agomir+pcDNA组和PTZ+miR-125a-5p agomir+pc-STAT3组,评价miR-125a-5p对大鼠癫痫持续时间、潜伏期、惊厥次数和严重程度的影响.qRT-PCR检测miR-125a-5p和STAT3 mRNA表达;改良神经系统严重程度评分(mNSS)、开场实验和Rotarod测试评价癫痫大鼠的神经功能;Morris水迷宫实验评价癫痫大鼠的认知功能;免疫染色观察海马CA1和CA3区域神经元凋亡;ELISA检测海马组织炎症因子(TNF-α、IL-6、IL-1β和IL-18)水平;Western blot检测海马组织中STAT3蛋白表达;双荧光素酶实验验证miR-125a-5p和STAT3的关系.结果:在PTZ诱导的癫痫大鼠中,miR-125a-5p表达上调,STAT3表达下调,且miR-125a-5p靶向抑制STAT3表达.与PTZ组相比,PTZ+miR-125a-5p agomir组癫痫大鼠的潜伏期缩短,癫痫评分降低,癫痫发作时间和次数减少,mNSS降低,掉落潜伏期及外围区域的移动距离、开放区域的总距离延长,逃避潜伏期显著降低,穿越平台次数及停留在目标象限的时间和游泳距离均增加,海马组织TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-18表达降低,CA3和CA1区的NenN+细胞增多(P<0.05);STAT3过表达可逆转miR-125a-5p agomir对癫痫大鼠神经功能障碍及炎症反应的缓解作用(P<0.05).结论:miR-125a-5p通过靶向下调STAT3,减轻PTZ诱导的癫痫大鼠神经功能障碍和炎症反应.

患者女，59岁。因"腹痛、腹胀伴停止排气、排便1周"急诊入院。1周前无明显诱因出现腹部胀痛，以脐周为著，不伴发热、恶心、呕吐，无咯血、呕血或脓血便、黑便，症状呈持续性加重，渐停止排气、排便，小便量少、色深黄，其间自轮椅掉落，数小时后才被家属发现，因病情较复杂而转诊我院。既往阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）史10年，言语、运动失能，生活无法自理。无非甾体类消炎药、激素服用史，无药物、食物过敏史。查体：T 36.8 °C，P 110次/min，R 18次/min，BP 120/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。一般情况欠佳，浅表淋巴结无肿大，心肺（－）。腹饱满，未见肠型及蠕动波，腹壁皮肤有挫伤痕。腹软，脐周及下腹部压痛伴轻度肌卫感，肝脾肋下未触及，未扪及明显异常包块或胀大肠袢，移动性浊音（－），肠鸣音弱。肛诊（－）。双下肢无凹陷性水肿，双侧膝关节与胫前皮肤可见多处挫伤痕，肢体感觉功能正常，主动运动功能障碍。血常规：白细胞11.87×109/L，中性粒细胞89.7%，淋巴细胞8.4%，血红蛋白143 g/L，血小板96×109/L，凝血七项：凝血酶原时间15.4 s（参考区间10.0～14.0 s）、PT活动度52.9%（70.0～125.0%）、国际标准化比值1.31（0.89～1.23）、活化部分凝血活酶时间29.3 s（22.0～35.0 s）、凝血酶时间17.4 s（14.0～21.0 s）、纤维蛋白原4.73 g/L（2.00～4.00 g/L）、D-二聚体17.19 mg/L（0～0.55 mg/L）"。心电图无异常，腹部CT示乙状结肠局部异常改变，不除外肿瘤病变，建议肠道准备增强扫描或肠镜进一步检查，盆腔少量积液，部分肠管气液平面，提示肠梗阻（图1）。入院诊断：肠梗阻，全身多发软组织挫伤，AD。