目的 探讨血清miR-125b对依普利酮抗纤维化治疗反应评估的价值.方法 前瞻性纳入 2020 年 8 月 9日—2021 年 4月 1日在太原市急救中心心内科接受依普利酮治疗的 89例急性心肌梗死(AMI)伴或不伴ST段抬高且伴有左心室收缩功能障碍患者.采集受试者依普利酮治疗前和治疗 6 个月后的外周血浆样本.二维超声心动和多普勒超声心动图评估心脏收缩功能.采用实时荧光定量PCR法检测血浆中循环miR-125b表达水平;采用放射免疫测定法和酶联免疫吸附法分别检测血清Ⅲ型胶原氨基末端前肽(PⅢNP)和Ⅰ型胶原羧基末端前肽(PⅠCP)水平,计算基线至第 6 个月血清PⅢNP(?PⅢNP)和PⅠCP(?PⅠCP)水平变化.并记录依普利酮治疗 6 个月期间患者的主要不良心血管事件(MACEs).结果 依普利酮治疗 6 个月后,AMI患者收缩压与超声心动图参数较基线值显著改善(P＜0.05),收缩压、血清PⅢNP和PⅠCP水平降低(P＜0.05),但同时血钾和血钠浓度有所升高(P＜0.05).其中50例患者第6个月时血清PⅢNP水平值较基线值绝对减少,纳入PⅢNP降低亚组,其他 39例患者?PⅢNP≤0,被纳入PⅢNP稳定/增加亚组.Logistic回归分析显示,女性、经皮冠状动脉介入治疗、血清miR-125b是PⅢNP降低的独立预测因子(P＜0.05).Spearman等级相关系数分析显示,PⅢNP降低的患者基线血清miR-125b与?PⅢNP(rs=-0.566,P＜0.001)和?PⅠCP(rs=-0.524,P＜0.001)存在负相关关系.进一步校正危险因素后,基线血清miR-125b仍是影响血清PⅢNP和PⅠCP降低程度的独立负相关因素(P＜0.05).此外,在AMI患者中,PⅢNP降低的患者累积MACEs发生率更低(调整后HR=0.431,95%CI:0.129～1.440,P=0.171),同样血清miR-125b水平＞2.23 患者无MACEs事件累积生存率更低(Log rank=32.568,P＜0.001).结论 血清miR-125b高表达水平有助于识别依普利酮抗纤维化作用更显著的AMI患者.

盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）能够抑制盐皮质激素受体的过度激活，在临床上可用于多种慢性疾病的治疗。根据分子结构，MRA可分为传统的甾体类（如螺内酯和依普利酮）和新一代的非甾体类（如非奈利酮等）。目前临床使用较多的3种MRA为螺内酯、依普利酮和非奈利酮，在治疗慢性肾脏病、心力衰竭和高血压等疾病的疗效和安全性方面均有所区别。本共识旨在进一步提高临床医师对甾体类及非甾体类MRA的认识，有助于合理选择及应用MRA。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活可以导致醛固酮产生,醛固酮结合盐皮质激素受体参与维持机体水和电解质平衡,盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)是竞争性抑制醛固酮与盐皮质激素受体结合的药物,已被证明可以显著降低心脏疾病的风险及减缓肾脏疾病的进展.该文主要介绍各类MRA的作用机制、生理效应和不良反应.

目的 观察活血解毒化瘀方对单侧输尿管梗阻(Unilateral ureteral obstruction,UUO)6个月大鼠模型对侧肾脏血管平滑肌细胞(Vascular smooth muscle cell,VSMC)焦亡的干预作用,探讨活血解毒化瘀方对慢性肾脏病(Chronic kidney disease,CKD)的部分治疗机制.方法 40只雄性Wistar大鼠随机分为假手术(Sham)组、单侧输尿管梗阻(UUO)组、依普利酮治疗(EPL)组和活血解毒化瘀方干预(HJHR)组(n=10).术后EPL组给予依普利酮,HJHR组给予中药.6个月后摘取右侧肾脏.通过HE染色和Masson染色评估对侧肾脏病理改变.免疫组化检测含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶1(Cysteinyl aspartate specific proteinase1,Caspase-1)、白细胞介素1β(Interleukin-1β,IL-1β),核因子κappa-B,p65(Nuclear Factor κappa-B,NF-κB,p65)和血清和糖皮质激素诱导的激酶1(Serum and glucocorticoid-induced kinase 1,SGK1)的表达.通过TUNEL染色观察肾脏血管平滑肌细胞的DNA损伤情况.体外实验将大鼠血管平滑肌细胞随机分为4组:空白对照(CON)组、醛固酮刺激(ALD)组、醛固酮加依普利酮治疗(EPL)组和醛固酮加活血解毒化瘀方干预(HJHR)组.ALD组给予醛固酮刺激24 h,EPL组和HJHR组在醛固酮刺激前分别给予依普利酮和10%大鼠含中药血清预处理.通过流式细胞术检测细胞凋亡率.通过免疫荧光观察细胞膜中GSDMD蛋白(Gasdermin D,GSDMD)的穿孔和核受体亚家族3C组成员2(Nuclear Receptor subfamily 3 group C member 2,NR3C2)、编码盐皮质激素受体(Mineralocorticoid receptor,MR)的核转位.通过蛋白免疫印迹法检测炎症和细胞焦亡相关信号分子的蛋白质表达.通过实时荧光定量PCR(Quantitative real-time PCR,qRT-PCR)检测细胞焦亡信号通路相关分子的信使RNA(Messenger RNA,mRNA)表达.结果 与Sham组比较,UUO组肾脏血管及血管平滑肌细胞的DNA损伤加重,Caspase-1、IL-1β、SGK1、NF-κB的表达增高;与UUO组比较,EPL组和HJHR组肾脏血管及血管平滑肌细胞的DNA损伤有所减轻,Caspase-1、IL-1β、SGK1和NF-κB的表达降低.与CON组比较,ALD组出现大鼠血管平滑肌细胞焦亡及细胞DNA损伤,NR3C2、NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(Nod-like receptor protein 3,NLRP3)、Caspase-1、GSDMD、IL-1β、SGK1、NF-κB的表达上调;与ALD组比较,EPL组和HJHR组细胞焦亡及细胞DNA损伤减轻,NR3C2、NLRP3、Caspase-1、GSDMD、IL-1β、SGK1、NF-κB的表达降低.结论 活血解毒化瘀方通过抑制MR/NLRP3通路的激活,抑制血管平滑肌细胞焦亡,从而减轻UUO对侧肾脏血管损伤.

盐皮质激素受体(MR)激活参与DKD的发生和进展,通过阻断MR过度激活,可抗氧化应激、抗炎及抗纤维化等作用,而改善靶器官损伤.MR拮抗剂(MRA)螺内酯和依普利酮均被证实有肾脏保护作用,但高钾血症、男性乳房发育、勃起障碍以及女性月经紊乱等不良反应限制了其临床应用.新型非甾体类MRA已被证实在DKD治疗中有明确获益,且有更高的选择特异性和良好的安全性,成为DKD治疗新型药物.本文综述非甾体类MRA在DKD治疗中的研究进展.

目的 研究益气活血解毒方抑制梗阻性肾病大鼠肺脏淋巴管生成及淋巴管内皮细胞表型转化的作用.方法 选用雄性Wistar大鼠80只,随机分为假手术组(Sham)、单侧输尿管结扎组(UUO)、依普利酮治疗组(EPL)和中药治疗组(TCM),每组20只.采用结扎左侧输尿管复制梗阻性肾病大鼠模型.术后给予含药饲料(依普利酮100 mg·kg-1·d-1、益气活血解毒方免煎颗粒1.92 g·kg-1·d-1).180天后摘取大鼠肺脏.HE及天狼星红染色观察肺组织病理,Western blot、免疫组化及免疫荧光染色法检测淋巴管内皮透明质酸受体-1(LYVE-1)、血管内皮生长因子受体3(VEGFR3)、血管内皮生成因子-C(VEGF-C)、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、波形蛋白(Vimentin)、I型胶原蛋白(Collagen I)、白细胞介素-1β(IL-1β)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、核因子κB(NF-κB)、血清糖皮质激素诱导蛋白激酶-1(SGK-1)以及盐皮质激素受体(MR)等指标表达情况.结果 UUO大鼠肺脏呈现明显的纤维化改变,胶原沉积明显增多,伴有淋巴管增多及大量炎性细胞浸润,α-SMA、Vimentin、LYVE-1、VEGFR3、VEGF-C、IL-1β、MCP-1、TNF-α、NF-κB、p-SGK-1、MR及CollagenⅠ表达增强(P<0.05).益气活血解毒方治疗后纤维化程度、淋巴管生成及炎症损伤等均明显减轻.结论 益气活血解毒方可通过调控MR/NF-κB/VEGF-C通路,抑制肺淋巴管生成及淋巴管内皮细胞表型转化,减轻梗阻性肾病诱导的肺脏纤维化.

目的 基于美国食品药品监督管理局不良事件报告系统(FAERS)数据库挖掘醛固酮受体拮抗剂依普利酮和螺内酯的不良反应(ADR)信号,对比和分析两者ADR的相关情况,为临床安全用药提供参考依据.方法 基于FAERS数据库,利用Open Vigil FDA分析工具提取2004年1月1日-2022年11月4日上报的目标药物依普利酮与螺内酯相关的不良事件情况数据.采用报告比值比法进行数据挖掘,按国际医学用语词典25.1版中的首选系统器官分类(SOC)和首选术语(PT)对不良事件进行统计分类并分析.结果 共检索到醛固酮受体拮抗剂依普利酮和螺内酯相关的ADR报告112 518份,其中依普利酮ADR报告8 516份,风险信号50个,信号累及12个系统/器官;螺内酯ADR报告104 002份,风险信号60个,信号累及13个系统器官分类;其中36个为重叠信号.依普利酮说明书未提及的有13个风险信号,主要涉及呼吸、胃肠等系统器官分类;螺内酯说明书未提及的有19个风险信号,主要涉及血液及淋巴系统疾病、精神病类等系统器官分类.结论 临床应用醛固酮受体拮抗剂时,除重点关注说明书提及的ADR,还需对未提及的风险信号和原有疾病进展情况引起重视.

目的:探讨依普利酮(EPL)对慢性心力衰竭(CHF)患者CD4+T淋巴细胞Kv1.3等通道的mRNA及蛋白质表达的影响.方法:收集慢性心衰Ⅱ、Ⅲ期的患者及正常人全血样本(30例vs 20例).免疫磁珠分选外周血CD4+T淋巴细胞,利用流式细胞仪检测其纯度,CCK-8法检测不同浓度的EPL对CD4+T淋巴细胞增殖的影响.共分为3组,Control组、CHF组及CHF+ EPL组.RT-qPCR检测各组培养体系中的Kv1.3、KCa3.1和CRAC通道mRNA的表达;In-cell Western blot技术检测CD4+T淋巴细胞膜上Kv1.3通道蛋白质的表达.结果:EPL的最佳抑制浓度为30 μmol/L;CHF组Kv1.3通道的mRNA和蛋白质的表达分别是Control组的10.74倍和1.20倍(P＜0.01),CHF+ EPL组Kv1.3通道的mRNA和蛋白质的表达分别比CHF组降低了64.80％和39.62％ (P＜0.01);CHF组KCa3.1和CRAC通道mRNA的表达分别是Control组的4.73倍和3.77倍(P＜0.01),CHF+ EPL组KCa3.1和CRAC通道mRNA的表达比CHF组分别降低了19.30％和37.14％(P＜0.01).结论:CD4+T淋巴细胞的三种离子通道的mRNA和/或蛋白质在慢性心力衰竭情况下均有高表达,依普利酮均能明显下调三种离子通道的mRNA和/或蛋白质,其中Kv1.3通道的变化尤为突出,推测醛固酮受体拮抗剂可能通过抑制CD4+T淋巴细胞膜上的Kv1.3通道的激活,减少T淋巴细胞的活化/增殖,最终抑制CHF过程中炎症作用的发生发展而对心衰有利.

目的:建立 HPLC-MS/MS法测定人尿液中依普利酮的浓度.方法:用蛋白质沉淀法处理尿液,采用 Waters Symmetry C18色谱柱(50 mm × 4.6 mm,5 μm),流动相为甲醇(A)-乙腈(B)-1 mmol/L 乙酸铵水溶液(C),梯度洗脱(0.01 min:15% A,85% C;0.8 min:100% A;2.1 min 50% A,50% B;2.11~3.5 min:15% A,85% C);流速:1.0 ml/min,柱温:40 ℃,采用电喷雾离子源,正离子扫描模式检测.考察该方法的专属性、标准曲线、定量下限、精密度、回收率、基质效应和稳定性.结果:依普利酮尿液浓度在5~2000 ng/ml范围内线性关系良好(r>0.9968),定量下限为5 ng/ml.批内精密度RSD<4.31%,批间精密度RSD<6.69%,提取回收率在94.41% ~98.47%,基质效应在83.97% ~99.22%(n=6).结论:该法准确、灵敏,重复性好,可用于依普利酮在人尿液中浓度的测定.

目的 观察依普利酮对急性心肌梗死(AMI)大鼠心肌炎症反应、心脏功能的影响.方法 将结扎左冠状动脉致AMI大鼠模型随机分为AMI组(n=11)和依普利酮治疗组(AMI-E,n=11),并设立假手术(Sham,n=14)组.在依普利酮(30 mg·kg-1·d-1)治疗4周后,用超声心动图和血流动力学指标评价心脏功能;心肌Masson染色法测定心肌胶原容积分数(CVF)和血管周围胶原面积(PVCA),碱水解法测定羟脯氨酸(Hyp)含量;酶联免疫吸附法测定心肌组织中肿瘤坏死因子-α(TNF-α),白介素-1β(IL-1β)、白介素-6(IL-6).结果 ①AMI组大鼠心肌CVF、PVCA、Hyp较Sham组显著增加(P<0.01);AMI-E组大鼠心肌CVF、PVCA、Hyp较AMI组均显著减低(P<0.05).②AMI组大鼠心肌组织中TNF-α(10.7±3.2)pg/g、IL-1β(14.5±3.5)pg/g、IL-6(21.1±8.0)pg/g表达较Sham组[(5.6±1.1)pg/g、(8.2±2.1)pg/g、(9.8±3.1)pg/g]显著增加(P<0.01);AMI-E组TNF-α(7.8±2.6)pg/g、IL-1β(11.3±3.2)pg/g、IL-6(14.7±4.7)pg/g表达较AMI组显著减轻(P<0.05),并伴随心脏功能的改善(P<0.05).结论 依普利酮改善AMI大鼠心脏功能,可能与抑制心肌炎症反应、减轻心肌纤维化有关.