获得性凝血因子缺乏症是一组由于各种原因导致患者血浆中凝血因子活性下降引起的获得性出血性疾病，包括获得性凝血因子Ⅰ（FⅠ）（纤维蛋白原）、FⅡ（凝血酶原）、FⅤ、FⅦ、FⅧ、FⅨ、FⅩ、FⅪ、FⅫ、FⅩⅢ和血管性血友病因子（vWF）缺乏。其发病机制主要包括凝血因子合成减少（如肝脏疾病、维生素K缺乏等）、消耗或破坏增多[如弥漫性血管内凝血（DIC）]及产生抗凝血因子抗体（自身免疫性疾病、恶性肿瘤等）等 [1]。其中，由患者体内产生抗凝血因子抗体引起的获得性凝血因子缺乏症较为罕见，且临床表现异质性较大，目前对其诊断及治疗较为复杂。本文从发病机制、临床特点、诊断及治疗等方面对由抗凝血因子抗体引起的获得性凝血因子缺乏症进行综述。

目的:探讨遗传性凝血因子Ⅹ（FⅩ）缺乏症的临床特征、实验室检查、诊断、治疗及转归。方法:回顾性分析2009年7月至2021年2月期间就诊于中国医学科学院血液病医院的11例遗传性FⅩ缺乏症患者的临床资料。结果:11例患者中，男3例，女8例，中位初诊年龄39（5~55）岁。1例有家族史。10例（90.9%）存在出血事件，包括皮肤磕碰后瘀斑或出血（7例）、鼻出血（7例）、齿龈出血（6例）和肌肉血肿（1例）。8例女性患者中，6例有月经增多，1例正常分娩后发生出血。8例患者有手术史，4例发生术后出血。实验室检查见活化部分凝血活酶时间（APTT）延长、凝血酶原时间（PT）延长、FⅩ促凝活性（FⅩ∶C）减低。4例患者接受F10基因检测，发现5个新突变位点。11例患者中，4例输注凝血酶原复合物浓缩物（PCC），7例输注新鲜冰冻血浆（FFP），1例女性患者应用PCC预防性治疗后月经量明显减少，另有1例患者手术前预防性输注FFP后未发生术中、术后出血。结论:多数遗传性FⅩ缺乏症患者有出血倾向，F10基因突变检测对疾病的诊断和预后判断具有一定意义。

回顾性分析2007年1月至2019年12月浙江大学医学院附属金华医院7例以出血及凝血异常为首发表现的多发性骨髓瘤（MM）患者临床特征、诊疗经过及误诊原因。对7例凝血异常的MM患者的临床表现、实验室及影像学检查做出详细描述和分析。治疗前凝血因子活性测定，1例为单个Ⅹ因子缺乏，2例为单个Ⅶ因子缺乏，4例为多因子缺乏。初诊时间病程2~10个月，确诊后在补充血浆及凝血因子等治疗下，予以化疗后凝血功能恢复正常时间为28~84 d。以出血及凝血异常为首发表现的MM患者出血征象明显，皮下血肿较大，部位多发，位置较深。初诊时因骨髓穿刺相对禁忌，易造成误诊误治，临床医师需提高对此类患者的认识。

凝血因子ⅩⅢ（FⅩⅢ）是凝血过程中的最后一个凝血因子，具有转谷氨酰胺酶活性，催化纤维蛋白单体中α和γ链中的谷氨酰胺酰胺基与赖氨酸氨基之间共价结合，从而形成不溶的纤维蛋白聚合物发挥止血作用 [1]。血浆FⅩⅢ分别以2个A亚基（FⅩⅢ-A）和B亚基（FⅩⅢ-B）形成四聚体的形式存在，其中A亚基具有转谷氨酰胺酶活性，B亚基作为载体保护A亚基免于降解 [2-3]。根据亚基缺陷类型FⅩⅢ缺乏症分为FⅩⅢ-A亚基缺乏症和FⅩⅢ-B亚基缺乏症两大类，后者临床出血表现较轻 [4-5]。

为提高对浆细胞疾病相关凝血功能障碍的认识,对4例以凝血功能障碍起病的浆细胞疾病的临床特征、实验室检查、诊治经过及转归进行分析,并复习相关文献.4例患者均有出血表现,通过检测凝血功能、凝血因子、抑制物水平、M蛋白及骨髓,患者诊断为浆细胞疾病导致的获得性凝血功能障碍.例1中年男性,诊断为原发性轻链型淀粉样变性、获得性凝血因子Ⅹ缺乏症,予硼替佐米、环磷酰胺、地塞米松(VCD)方案化疗,联合自体造血干细胞移植后缓解.例2青年男性,诊断为多发性骨髓瘤、获得性血管性血友病综合征,予硼替佐米、来那度胺、地塞米松(VRD)化疗,序贯二次自体造血干细胞移植术,随访患者无出血症状,原发疾病进展.例3老年男性,诊断为意义未明的单克隆免疫球蛋白血症、获得性凝血因子Ⅺ缺乏症,予硼替佐米治疗后好转.例4中年男性,诊断为具有肾脏意义的单克隆免疫球蛋白病、获得性血友病A,予凝血酶原复合物治疗后血尿好转,强的松清除抑制物未见改善,以VCD方案治疗后缓解.浆细胞疾病部分病人以出血症状起病,表现为凝血功能障碍,诊断依赖病史和实验室检查,治疗以止血、治疗原发病为主.

1 病例资料例 1:女,3 岁 8 月,2021 年 9 月因"体检发现凝血功能异常 1 周"收治于复旦大学附属儿科医院(我院)儿童肝病中心. 患儿因入学体检查凝血功能:凝血酶原时间(PT) 32.9(参考值:11～14)s,活化部分凝血活酶时间(APTT)72(参考值:28～45)s,国际标准化比值(INR)2.68(参考值:0.8～1.2);ALT 339(参考值:7～ 30) U·L-1,AST 87(参考值:14～44)U·L-1;凝血因子活性(参考值70%～120%):Ⅱ56.4%,Ⅴ41.7%,Ⅶ9.9%,Ⅷ57.2%,Ⅸ 7.9%,Ⅹ 29.7%,Ⅺ 58.4%,Ⅻ27.1%. 外院补充维生素K1 无改善,病因未明入我院.

目的 对1个遗传性凝血因子Ⅶ(FⅦ)与因子Ⅹ(FⅩ)联合缺陷症患者进行表型及F7与F10基因突变检测,探讨其分子发病机制.方法 2016年7月12日温州医科大学附属第一医院妇科门诊收治1例48岁子宫肌瘤患者.采集先证者及其家系成员(共3代8人)外周静脉血标本,采用一期凝固法检测其凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、血浆FⅦ活性(FⅦ:C)、FⅩ活性(FⅩ:C)等凝血指标,ELISA法检测FⅦ抗原(FⅦ:Ag)和FⅩ抗原(FⅩ:Ag);用DNA直接测序法分析先证者F7、F10基因的全部外显子、侧翼、5′和3′非翻译区及家系成员相应的突变位点区域,用反向测序证实所发生的突变;采用生物信息学预测软件(SIFT和PolyPhen-2)分析突变对蛋白质功能的影响;以蛋白质数据库(Protein Data Bank)中提供的三维结构(PDB ID:FⅦ,1dan;FⅩ,1xka)为模型,用Swiss-pdbViewer软件程序分析突变位点对FⅦ及FⅩ蛋白分子内氨基酸相互作用的影响.结果 先证者的PT(17.2 s)和APTT(52.4 s)延长,FⅦ:C、FⅦ:Ag与FⅩ:C、FⅩ:Ag下降,分别为42％、55％与35％、43％;母亲、女儿的FⅩ:C分别为40％和42％及FⅩ:Ag分别为43％和47％;父亲、大哥的FⅦ:C、FⅦ:Ag均下降至正常对照的一半左右.测序发现先证者的F7基因第8外显子的c.1238G>A杂合突变导致Arg353Gln多态性,F10基因第4外显子的c.361T>C杂合突变导致Cys81Arg错义突变;父亲、大哥存在F7基因的Arg353Gln多态性及母亲、女儿存在F10基因Cys81Arg错义突变.生物信息学软件预测结果表明Cys81 Arg错义突变可影响蛋白质的功能.蛋白模型分析发现:FⅩ蛋白第81位不带电荷的Cys被带正电荷的Arg取代后,其Cys81与Cys72间的二硫键消失,并且产生空间位阻效应;FⅦ蛋白第353位带正电荷的Arg被不带电荷的Gln取代后,Arg353与Tyr352间的氢键消失.结论 该遗传性凝血因子Ⅶ与Ⅹ联合缺陷症家系先证者的F7基因存在Arg353Gln多态性及F10基因存在Cys81Arg杂合错义突变,且分别遗传自父亲和母亲.F10基因Cys81Arg为国际上鲜见报道的突变,其和F7基因Arg353Gln多态性与该家系的FⅩ和FⅦ水平降低有关.

先天性凝血因子ⅩⅢ缺乏是一种罕见的遗传性疾病和出血性疾病[1].临床常见症状包括脐血管出血,皮下黏膜出血,瘀伤,血肿等,并且对切口愈合也存在一定影响[1-4].目前,针对先天性凝血因子ⅩⅢ缺乏症的治疗,需要使用FFP或输入血制品使自体先天性凝血因子ⅩⅢ活性增高以减少自发性出血性疾病[5].患有先天性凝血因子ⅩⅢ缺乏症的患者,自发性脾破裂是最严重的并发症之一[6-7].2016年10月,我们收治1例先天性凝血因子ⅩⅢ缺乏症患者,患儿入院时已出现失血性休克,腹腔内大量积液,考虑自发性脾破裂可能,为避免危及生命,采取剖腹探查,脾切除术治疗方案,成功挽救了患儿的生命,同时改善了患儿的生活质量.现报告如下.

目的 分析1例凝血因子Ⅹ (coagulable factor Ⅹ,FⅩ)缺陷症家系的表型及基因型,并探讨F10基因突变与表型的关系.方法 用一期凝固法测定先证者及其家系成员的凝血酶原时间(prothrombin time,PT)、活化部分凝血酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)、纤维蛋白(fibrinogen,FIB)及血浆FⅡ活性(FⅡactivity,FⅡ∶C)、血浆FⅦ活性(FⅦactivity,FⅦ∶C)、血浆FⅨ活性(FⅨactivity,FⅨ∶C)、血浆FⅩ活性(FⅩ activity,FⅩ∶C)等指标进行表型诊断;用ELISA法检测FⅩ抗原含量(FⅩ antigen,FⅩ∶Ag);用PCR对先证者及其家系成员F10基因8个外显子及其侧翼序列、5'和3'非翻译区进行扩增,产物纯化后直接进行正向和反向测序;同时对100名健康对照DNA相应突变区域测序以排除基因多态性;应用软件分析突变位点序列和蛋白质构象改变特点及同源比对分析.结果 先证者PT、APTT、FⅩ∶C、FⅩ∶Ag均有异常,分别为16.1s、49.0 s、27％、56％,其他凝血表型指标均正常;先证者母亲PT、APTT、FⅩ∶C、FⅩ∶Ag分别为14.8s、37.4s、44％、34％;先证者外祖母PT、APTT、FⅩ∶C、FⅩ∶Ag分别为15.8 s、42.2 s、31％、45％;父亲的凝血指标均正常.先证者、母亲和外祖母均为F10第8外显子g.28076G＞A杂合突变,导致p.Gly363Ser,父亲无此突变.p.Gly363Ser突变导致FⅩ蛋白二级结构和三维空间结构的改变,导致活性降低.结论 该先证者的家系中存在F10遗传性杂合突变g.28076G＞A(p.Gly363Ser),且该突变与FⅩ水平降低有关,为国内尚未见报道的突变.

1例55岁女性胆囊炎、胆囊结石继发急性胰腺炎患者静脉滴注头孢米诺钠2g、2次/d.8d后腰腹部以下皮肤出现大面积瘀斑,以双下肢为著.实验室检查示凝血酶原时间(PT)63.0 s,凝血酶原活动度(PTA)0.12,INR 5.21,凝血因子活性检测结果示凝血因子Ⅱ活动度0.32、凝血因子Ⅶ为0.02、凝血因子Ⅹ为0.27.考虑为头孢米诺钠致维生素K依赖凝血因子缺乏症.立即停用头孢米诺钠并给予维生素K110 mg、1次/d肌内注射.3 d后复查,PT 11.0 s,PTA 1.12,INR 0.94,凝血因子Ⅱ活动度为0.83,凝血因子Ⅶ为0.73,凝血因子Ⅹ为0.84.