获得性凝血因子缺乏症是一组由于各种原因导致患者血浆中凝血因子活性下降引起的获得性出血性疾病，包括获得性凝血因子Ⅰ（FⅠ）（纤维蛋白原）、FⅡ（凝血酶原）、FⅤ、FⅦ、FⅧ、FⅨ、FⅩ、FⅪ、FⅫ、FⅩⅢ和血管性血友病因子（vWF）缺乏。其发病机制主要包括凝血因子合成减少（如肝脏疾病、维生素K缺乏等）、消耗或破坏增多[如弥漫性血管内凝血（DIC）]及产生抗凝血因子抗体（自身免疫性疾病、恶性肿瘤等）等 [1]。其中，由患者体内产生抗凝血因子抗体引起的获得性凝血因子缺乏症较为罕见，且临床表现异质性较大，目前对其诊断及治疗较为复杂。本文从发病机制、临床特点、诊断及治疗等方面对由抗凝血因子抗体引起的获得性凝血因子缺乏症进行综述。

目的:探讨遗传性凝血因子Ⅶ（FⅦ）缺乏症的发病机制、临床表现、实验室检查、诊断、治疗及预后。方法:对1999年4月至2019年9月就诊于中国医学科学院血液病医院的43例遗传性FⅦ缺乏症患者进行回顾性分析。结果:全部43例患者中，男16例，女27例，中位年龄16（1~70）岁，6例有家族史。29例（67.4%）有出血症状，皮肤/黏膜出血13例（30.2%），口腔黏膜出血13例（30.2%），鼻出血9例（20.9%）；27例女性患者中，11例有月经过多（占育龄期女性的47.6%）。实验室检查均见凝血酶原时间（PT）延长、活化部分凝血活酶时间（APTT）正常、FⅦ活性（FⅦ∶C）减低。10例患者接受F7基因检测，发现3个新的突变位点。输注凝血酶原复合物（PCC）14例（32.6%），输注新鲜冰冻血浆（FFP）12例（27.9%），输注重组活化凝血因子Ⅶ（rFⅦa）3例（7.0%），20例（46.5%）无出血症状或轻微出血患者未接受替代治疗。9例（20.9%）患者未再发生先前出血症状，5例（11.6%）既往出血症状复发或持续存在，8例仍有月经量大，9例（20.9%）失访。结论:多数遗传性FⅦ缺乏症患者出血症状轻微或无症状，但在手术或创伤后有过度出血倾向。FⅦ∶C与出血症状严重程度之间无显著相关性。出血症状较重者应接受预防治疗。F7基因突变检测对诊断和预后评估具有一定意义。

罕见出血疾病（RBD）是指一种或多种凝血因子缺陷引起的单基因遗传性疾病，包括纤维蛋白原（Fg）、凝血酶原、凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅷ的缺陷等。由于RBD极低的流行率以及由此导致的随机对照研究的缺乏，其精准的诊断治疗给临床医生带来极大的挑战。面对其临床表型和实验室特点的异质性，更需要加强临床与实验室的沟通合作，实现综合管理。

目的:探讨多发性骨髓瘤（MM）合并获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症（ADVKCFD）的诊断、鉴别诊断及治疗。方法:回顾性分析2023年3月山西省肿瘤医院新诊断的1例MM合并ADVKCFD患者的临床特征及诊治过程，并复习相关文献。结果:该67岁MM患者突发消化道出血，凝血酶原时间（PT）和活化凝血活酶时间（APTT）延长，APTT混合纠正试验部分纠正，凝血因子Ⅶ活性下降。后予以维生素K 1治疗3 d后出血停止，凝血指标接近正常。 结论:MM患者同时出现PT和APTT延长需警惕合并ADVKCFD可能，进一步行凝血因子检测有助于鉴别诊断。补充维生素K 1可迅速改善症状，疑似诊断时可试验性给予维生素K 1治疗降低出血风险。

患儿 男，5岁，因反复出血5年余加重3个月入院，以消化道出血为首发表现，凝血酶原时间延长，凝血因子Ⅶ促凝活性降低，F7基因双杂合子突变（7号内含子 c.681+1 G>T来自父亲，9号外显子c.1256 C>T来自母亲），确诊为遗传性凝血因子Ⅶ缺乏症（重型）。患儿确诊后经历反复出血，第15个暴露日检测出凝血因子Ⅶ 抑制物2.05 BU/ml，确诊为遗传性凝血因子Ⅶ缺乏症（重型）合并低滴度凝血因子Ⅶ 抑制物，药物控制出血效果差，予利妥昔单抗输注，连续4周后抑制物转阴，之后预防治疗，随访40周患儿未再出血，抑制物未复发。

回顾性分析2007年1月至2019年12月浙江大学医学院附属金华医院7例以出血及凝血异常为首发表现的多发性骨髓瘤（MM）患者临床特征、诊疗经过及误诊原因。对7例凝血异常的MM患者的临床表现、实验室及影像学检查做出详细描述和分析。治疗前凝血因子活性测定，1例为单个Ⅹ因子缺乏，2例为单个Ⅶ因子缺乏，4例为多因子缺乏。初诊时间病程2~10个月，确诊后在补充血浆及凝血因子等治疗下，予以化疗后凝血功能恢复正常时间为28~84 d。以出血及凝血异常为首发表现的MM患者出血征象明显，皮下血肿较大，部位多发，位置较深。初诊时因骨髓穿刺相对禁忌，易造成误诊误治，临床医师需提高对此类患者的认识。

目的:建立凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（Fbg）、凝血酶时间（TT）的凝固曲线波形分析（CWA）参数CT、|Min1|、|Min2|、|Max2|的参考区间并分析其在凝血因子缺乏患者中的变化。方法:通过具有CWA功能的全自动凝血分析仪测定125名表观健康人的标本，建立凝血4项CWA参数CT、|Min1|、|Min2|、|Max2|的参考区间。25例凝血因子缺乏者的标本用于分析凝血4项CWA各参数在疾病中的变化。结果:PT的|Min1|（dT/dt）、|Min2|（d 2T/dt 2）、|Max2|（d 2T/dt 2）的参考范围分别为3.14±1.22、0.56±0.22和0.50±0.18；APTT的|Min1|（dT/dt）、|Min2|（d 2T/dt 2）、|Max2|（d 2T/dt 2）的参考范围分别为4.75±1.71、0.78±0.29和0.65±0.28；Fbg的CT（s）、|Min1|（dT/dt）、|Max2|（d 2T/dt 2）的参考范围分别为 7.01±1.96、1.22±0.51和0.15±0.11；TT的|Min1|（dT/dt）、|Min2|（d 2T/dt 2）、|Max2|（d 2T/dt 2）的参考范围分别为0.95±0.32、0.14±0.05和0.07±0.03。凝血因子Ⅴ缺乏患者CWA参数明显减低，|Min2|、|Max2|在凝血因子Ⅶ活性为0.42时明显低于健康人。凝血因子Ⅷ缺乏患者CWA参数随着凝血因子Ⅴ、Ⅷ活性减低明显减低。 结论:凝血4项CWA参数的参考区间有助于凝血因子缺乏患者的临床判断。

1 病例资料例 1:女,3 岁 8 月,2021 年 9 月因"体检发现凝血功能异常 1 周"收治于复旦大学附属儿科医院(我院)儿童肝病中心. 患儿因入学体检查凝血功能:凝血酶原时间(PT) 32.9(参考值:11～14)s,活化部分凝血活酶时间(APTT)72(参考值:28～45)s,国际标准化比值(INR)2.68(参考值:0.8～1.2);ALT 339(参考值:7～ 30) U·L-1,AST 87(参考值:14～44)U·L-1;凝血因子活性(参考值70%～120%):Ⅱ56.4%,Ⅴ41.7%,Ⅶ9.9%,Ⅷ57.2%,Ⅸ 7.9%,Ⅹ 29.7%,Ⅺ 58.4%,Ⅻ27.1%. 外院补充维生素K1 无改善,病因未明入我院.

患者,女,60岁.近亲结婚,既往有出血愈合不良、输血史,HCV阳性,分型为1b 型.胆囊结石伴慢性胆囊炎8年,4个月前腹痛加重伴腰背酸痛,于2017年8月5日入住上海瑞金医院胃肠外科.查体:全身皮肤黏膜无黄染、出血点,两肺呼吸音清,未闻及干、湿性啰音,全身浅表淋巴结无肿大.B超示:胆囊形态正常,胆囊壁毛糙,囊内有强回声团.实验室检测:血常规、肝肾功能、血脂血糖、肿瘤指标基本正常;凝血检查:凝血酶原时间(PT)12.3 s(正常参考范围10~16 s),活化部分凝血活酶时间(APTT)46 s(正常参考范围22.3~38.7 s),APTT纠正实验:可纠正;抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物均阴性;凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ活性均正常,凝血因子Ⅹ活性(FⅩ:C):PT 途径56.4%(正常参考范围50%~150%),APTT途径2%(正常参考范围50%~150%),共同途径(蝰蛇毒激活):62.9%(正常参考范围60% ~130%);Ⅹ因子抗原(FⅩ:Ag):87.6%(正常参考范围80%~120%);血栓弹力图:凝血时间(R):17 min(正常参考范围5~10 min),提示低凝血状态.

目的 对1个遗传性凝血因子Ⅶ(FⅦ)与因子Ⅹ(FⅩ)联合缺陷症患者进行表型及F7与F10基因突变检测,探讨其分子发病机制.方法 2016年7月12日温州医科大学附属第一医院妇科门诊收治1例48岁子宫肌瘤患者.采集先证者及其家系成员(共3代8人)外周静脉血标本,采用一期凝固法检测其凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、血浆FⅦ活性(FⅦ:C)、FⅩ活性(FⅩ:C)等凝血指标,ELISA法检测FⅦ抗原(FⅦ:Ag)和FⅩ抗原(FⅩ:Ag);用DNA直接测序法分析先证者F7、F10基因的全部外显子、侧翼、5′和3′非翻译区及家系成员相应的突变位点区域,用反向测序证实所发生的突变;采用生物信息学预测软件(SIFT和PolyPhen-2)分析突变对蛋白质功能的影响;以蛋白质数据库(Protein Data Bank)中提供的三维结构(PDB ID:FⅦ,1dan;FⅩ,1xka)为模型,用Swiss-pdbViewer软件程序分析突变位点对FⅦ及FⅩ蛋白分子内氨基酸相互作用的影响.结果 先证者的PT(17.2 s)和APTT(52.4 s)延长,FⅦ:C、FⅦ:Ag与FⅩ:C、FⅩ:Ag下降,分别为42％、55％与35％、43％;母亲、女儿的FⅩ:C分别为40％和42％及FⅩ:Ag分别为43％和47％;父亲、大哥的FⅦ:C、FⅦ:Ag均下降至正常对照的一半左右.测序发现先证者的F7基因第8外显子的c.1238G>A杂合突变导致Arg353Gln多态性,F10基因第4外显子的c.361T>C杂合突变导致Cys81Arg错义突变;父亲、大哥存在F7基因的Arg353Gln多态性及母亲、女儿存在F10基因Cys81Arg错义突变.生物信息学软件预测结果表明Cys81 Arg错义突变可影响蛋白质的功能.蛋白模型分析发现:FⅩ蛋白第81位不带电荷的Cys被带正电荷的Arg取代后,其Cys81与Cys72间的二硫键消失,并且产生空间位阻效应;FⅦ蛋白第353位带正电荷的Arg被不带电荷的Gln取代后,Arg353与Tyr352间的氢键消失.结论 该遗传性凝血因子Ⅶ与Ⅹ联合缺陷症家系先证者的F7基因存在Arg353Gln多态性及F10基因存在Cys81Arg杂合错义突变,且分别遗传自父亲和母亲.F10基因Cys81Arg为国际上鲜见报道的突变,其和F7基因Arg353Gln多态性与该家系的FⅩ和FⅦ水平降低有关.