目的:初步探索吡咯里西啶生物碱（PAs）相关性肝损害的血液系统变化。方法:回顾性分析复旦大学附属中山医院2012-2019年间收治的77例药物性肝损害患者的一般情况、肝功能血生化检测、血常规、凝血功能指标等，并根据服药史将患者分为PA组、其他中药组和西药组。同时建立野百合碱诱导肝损害小鼠模型，观察小鼠肝功能、肝组织HE染色和血常规各项指标的改变。结果:服用PA患者24例，服用其他中药患者24例，服用西药患者29例。PA组患者丙氨酸转氨酶较其余两组患者低（ P < 0.05），总胆红素和直接胆红素均显著低于其他中药组患者（ P < 0.05）。PA组患者外周血小板计数为（84.11±26.91）×10 9/L，显著低于正常下限，且与其他中药组和西药组患者血小板计数存在统计学差异（ P < 0.01）。PA组患者血小板压积、平均血小板体积和血小板分度与其他两组存在统计学差异（ P < 0.05）。PA组患者D-二聚体为（2.62±1.93）mg/L，高于正常值上限，且显著高于其他两组患者的D-二聚体水平（ P < 0.01）；同时PA组患者凝血酶原时间较其他两组延长（ P < 0.01）。在野百合碱诱导肝损害小鼠模型中可以观察到小鼠在出现丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶升高后，出现血小板明显下降（ P < 0.01）。 结论:PA相关性肝损害外周血小板降低，此类患者外周血小板计数较其他类型药物性肝损害患者低。PA相关性肝损害患者D-二聚体明显升高，提示潜在血栓形成风险。

目的:探究吡咯生物碱相关肝窦阻塞综合征(PA-HSOS)严重度分级对经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）治疗PA-HSOS患者预后的预测价值。方法:回顾性分析2013年12月至2019年9月间危重或药物治疗无效，行TIPS治疗的PA-HSOS患者的临床资料。PA-HSOS患者的严重程度分级参考欧洲血液及骨髓移植协作组成人可疑肝窦阻塞综合征新严重度分级标准并做适当修改和定义，比较不同严重程度患者TIPS治疗后生存时间、分流道失功能发生率及术后肝性脑病发生率的差别。采用单因素Cox或二项logistic回归分析评估各个变量对于结局的影响，将 P < 0.1的变量作为对于结局有统计学意义的变量，作为协变量引入Cox或二项logistic回归分层回归分析后予以控制，将PA-HSOS严重度分级作为哑变量进行分析。 结果:共收集102例患者资料,中位随访时间为14.52个月。不同严重度患者的生存时间差异有统计学意义（ P = 0.023），中度患者的死亡风险是轻度患者的1.575倍（95% CI：0.216～11.457， P = 0.654）;重度和极重度患者的死亡风险是轻度患者的7.424倍(95% CI：1.612～34.197， P = 0.010），术后肝性脑病再发率、分流道失功能发生率差异均无统计学意义（ P值均> 0.05)。 结论:PA-HSOS严重度分级对TIPS术治疗的PA-HSOS患者结局有预测价值，可以作为指导TIPS干预时机的一个重要参考。

肝窦阻塞综合征(HSOS)是一种复杂而严重的肝血管疾病,常见于应用含有吡咯里西啶生物碱(PA)的植物、化疗药物和细胞毒药物,以及骨髓造血干细胞移植后.本文探讨了 PA导致的HSOS的多因素发病机制,包括药物直接毒性、血栓形成、炎症激活等,并结合组学技术分析HSOS的分子病理学特征和研究进展,阐述潜在生物标志物.部分生物标志物有望用于早期诊断和治疗监测.未来,更加契合临床实际需求的HSOS个体化治疗策略将充分整合这些研究进展,特别是多组学信息,以实现更精准的干预和更好的患者预后.

通过系统查阅历代本草、医籍和文献,对土三七的名称、基原、产地、药用部位、采收加工、功效和毒性等进行梳理与考证.土三七始载于《滇南本草》,别名众多,有"见肿消""菊叶三七""菊三七"等名称;其主流基原为菊科植物菊三七Gynura japonica(Thunb.)Juel.,但仍存在同名异物现象;古代著录的土三七产地主要有云南彝族地区,现全国大部分地区有栽培;古代土三七多春夏用叶或全草,秋冬用根,现多用根,主要秋季采收;土三七具有散瘀止血,解毒消肿等功效,临床可治跌打损伤,咯血、吐血、衄血,乳痈肿痛等;土三七含有毒性成分吡咯里西啶类生物碱(PAs),可导致肝窦阻塞综合征,临床使用时应引起高度重视.

目的 明确金丝桃苷对吡咯里西啶生物碱(PAs)诱导小鼠急性肝损伤的作用及机制.方法 40只C57BL/6雄性小鼠随机分成5组,即空白对照组、模型组以及金丝桃苷低、中、高剂量组,每组8只.除空白对照组外,其余小鼠采用PAs建立急性肝损伤模型,造模6 h、30 h后金丝桃苷低、中、高剂量组小鼠分别灌胃给予20、40、80 mg/kg金丝桃苷各1次,造模48 h后,收集血清、肝脏、回肠、粪便.检测小鼠血清生化指标丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)和总胆汁酸(TBA)水平;苏木精-伊红(HE)染色法观察小鼠肝脏组织病理学形态变化;测定小鼠血清、肝脏、回肠、粪便中胆汁酸含量;实时荧光定量逆转录聚合酶链式反应(RT-qPCR)法及Western blot法检测小鼠肝脏组织中法尼酯X受体(Fxr)、小异源二聚体伴侣(Shp)、胆盐输出泵(Bsep)、胆固醇-7α-羟化酶(Cyp7a1)、甾醇-12α-羟化酶(Cyp8b1)mRNA与蛋白表达水平.结果 与空白对照组比较,模型组血清生化指标ALT、AST、TBA水平显著升高(P<0.05),肝细胞大面积坏死,同时伴有肝窦淤血;与模型组比较,金丝桃苷各剂量组血清生化指标ALT、AST、TBA水平显著降低(P<0.05),金丝桃苷中、高剂量组未见明显肝细胞坏死及肝窦淤血.与空白对照组比较,模型组胆汁酸代谢异常,小鼠肝脏Fxr、Shp、Bsep、Cyp7a1、Cyp8b1 mRNA及蛋白表达水平明显降低(P<0.05);与模型组比较,金丝桃苷中剂量组胆汁酸稳态失衡有所改善,小鼠肝脏Fxr、Shp、Bsep、Cyp7a1、Cyp8b1 mRNA及蛋白表达水平明显升高(P<0.05).结论 金丝桃苷可改善PAs诱导的急性肝损伤,其机制与调控胆汁酸相关基因、维护胆汁酸稳态平衡有关.

苦马豆素(swainsonine,SW)是由真菌合成的一类吲哚里西啶类生物碱,可以引起哺乳动物疯草病,同时也是一种具有潜力的抗癌药物.SW在不同真菌中的合成途径各不相同,主要通过多基因调控的次生代谢途径产生.早期研究发现酵母氨酸还原酶基因sac可促进真菌合成SW,疯草内生真菌中的吡咯啉-5-羧酸还原酶(pyrroline-5-carboxylate reductase,P5CR)可催化合成哌啶酸,哌啶酸是合成SW的底物,真菌中的SWN基因簇各基因所编码的酶催化从哌啶酸到SW的各步反应.综述豆类丝核菌(Rhizoctonia leguminicola)、罗伯茨绿僵菌(Metarhizium robertsii)及疯草内生真菌中的SW合成途径及相关基因的研究进展,为深入揭示真菌SW的生物合成途径与调控机制提供重要参考,同时对未来疯草SW的控制和利用也具有一定重要意义.

中药是中华民族的瑰宝,其质量安全备受关注.中药安全性控制涉及外源性有害物质和内源性有毒成分两部分内容,其中外源性有害物质主要包括重金属及有害元素、农药残留、真菌毒素等,内源性有毒成分以马兜铃酸、吡咯里西啶生物碱为代表.外源性有害物质和内源性有毒成分虽然具有不同的毒性特点,但都需要在科学的风险评估基础上,通过建立检验检测方法、提高标准、加强监管来引导产业发展.综述了中药中典型外源性有害物质和内源性有毒成分的健康风险评估研究进展,对比不同外源性有害物质和内源性有毒成分健康风险评估方法的异同.初步认为,通过近年来国家监管部门在中药安全性监管方面的积极引导,中药外源性有害物质和内源性有毒成分的风险评估和风险管理取得了阶段性成效.对中药外源性有害物质和内源性有毒成分风险评估的发展方向进行展望,旨在为中药安全性相关标准和监管政策的制订、保障中药用药安全、引导行业健康发展提供参考.

目的 探讨土三七相关肝窦阻塞综合征(HSOS)的临床特征,以充分认识该病的严重性. 方法 收集2011年1月至2018年5月苏州大学附属第一医院收治的土三七相关HSOS患者的病历资料进行回顾性分析. 结果 共19例患者纳入研究,包括男性12例(63.2% ),女性7例(36.8% );年龄44～82岁,中位年龄65岁.所有患者均误将土三七作为三七自行泡水(13例)、煎煮(4例)或泡酒(2例)服用.用药原因为外伤者11例,高血压病4例,腰椎间盘突出2例,腰椎骨折和前列腺炎出血各1例.用药时间为5～212 d,中位时间23 d.服用土三七至发生HSOS时间中位数为20(5～212)d.RUCAM评分为4、5、6、7、8分者分别为1、7、5、4、2例.肝脏储备功能Child-Pugh分级为A级者2例,B级8例,C级9例;肝损伤类型为胆汁淤积型5例,肝细胞损伤型6例,混合型8例.HSOS严重程度分级为超重度5例,重度4例,中度7例,轻度3例.临床表现以腹胀、纳差、黄疸、肝肿大、腹水和双下肢水肿等为主.实验室检查表现为ALT、AST、TBil、INR升高、凝血酶原时间延长和PLT、血清白蛋白降低.影像学表现主要为腹腔积液、肝肿大、肝实质密度减低、回声呈地图样不均匀强化、肝静脉显示不清.治疗措施采取保肝、利尿、抗凝、激素抗炎、改善微循环和血浆置换等.19例患者的结局:好转15例,死亡4例,病死率为21.1% . 结论 土三七相关的HSOS为一严重不良反应,以失代偿期肝病为主要表现,预后较差,病死率高.因此,应加强公众安全用药的教育,避免误用土三七.

在肝病的临床研究中开展循证医学可以给临床医师提供临床决策的依据.服用含吡咯里西啶生物碱(pyrrolizidine alkaloids,PAs)的植物导致的肝窦阻塞综合征(hepatic sinusoidal obstruction syndrome,HSOS)的确诊比较困难,即使进行创伤性检查,也易误诊.在循证医学理念指导下通过开展病因学、诊断和预后的研究,结合实验室检查,确定了含PAs的植物是HSOS的病因之一,且PAs的代谢物吡咯与蛋白质的加合物可以作为PAs导致的HSOS的诊断标志物和预后的指标.这些研究经历提示,必须带着临床问题进行研究,在研究的不同方向进行顶层设计,并在研究过程中贯彻循证医学理念和方法,才能提供可靠的结果.

吡咯里西啶类生物碱(PAs)在植物中广泛分布,其中约120种PAs具有肝毒性,含肝毒性吡咯里西啶类生物碱(HPAs)的植物主要为菊科、紫草科和豆科6个科的植物.近年来,我国因服用土三七引起的HPAs肝损伤较多,引起社会广泛关注.该文通过查阅国内外相关文献,研究分析HPAs致肝毒性的病因、毒性机制、临床诊断及治疗、风险因素、风险管控等,以期为土三七等含HPAs中草药的安全用药提供参考.