药物多晶型现象普遍存在于有机小分子药物当中,由于多晶型分子构象和堆积方式存在差异,同一种药物的多晶型物理化学性质会存在差异,从而影响原料药和药物制剂的制剂学性能.因此在药物处方前研究中需要全面系统地筛选晶型,并通过各种固态研究方法对这些晶型进行深入的研究和评估,了解各个晶型的物理化学性质和相转变行为,以选择后续开发的理想晶型.本文总结了近年来报道的多晶型影响药物溶解度、溶出速率、吸湿性、粉体学性质、机械性质、化学稳定性以及光学性质的案例,期望能够加深对药物多晶型在制剂开发中作用的理解,启发对多晶型药物新特性的探索及新应用的开发.

尼莫地平(nimodipine)是选择性作用于脑血管平滑肌的钙拮抗剂,存在着多晶型现象.本文用粉末X射线衍射表征了两种片剂晶型,通过体外溶出实验比较了两种片剂的溶出度,利用LC-MS建立恒河猴血浆中尼莫地平测定方法,并研究了尼莫地平两种晶型原料药制成的片剂在恒河猴体内的药代动力学特性.结果显示,两种片剂晶型上存在差异,参比片剂比晶型片剂溶出度高1.3％,恒河猴口服两种晶型片剂各2.5 mg·kg-1后,晶型片剂血药峰浓度相比参比片剂高了37.3％,曲线下面积增加29.8％,拟合计算后的最大血药浓度(Cmax)分别为(381.4±327.3)和(178.0±214.8) μg·L-1.药时曲线下面积(AUC0-t)分别为(853.1±500.7)和(646.5±430.3) μg·L-1·h.这提示不同晶型尼莫地平片在恒河猴体内血药浓度变化有一定差异,控制尼莫地平晶型对于保证药物的临床治疗效果具有重要意义,也说明了仿制药一致性评价工作开展的必要性与迫切性.

目的:对呋喃妥因的晶型进行初步研究.方法:采用红外光谱法(IR法)、X线粉末衍射法(XRPD法)、扫描电镜法(SEM法)对呋喃妥因USP对照品、ChP对照品及国内原料的晶型进行初步研究.结果:IR法测定对照品及原料药未见明显差异,XRPD法测定原料药为2种晶型的混晶,SEM法测定ChP对照品及原料为2种晶型的混晶.结论:呋喃妥因存在多晶现象,且USP对照品同ChP对照品的晶型不一致.

目的:研究避孕药物米非司酮的多晶型现象.方法:通过多种物理/化学方法对米非司酮进行多晶型筛选;采用粉末X射线衍射分析法、差示扫描量热法、热重分析法和红外光谱法对筛选得到的多晶型样品进行表征;评价多晶型样品在高温、高湿、光照条件下的稳定性;绘制多晶型在6种不同溶剂介质中的溶解曲线.结果:通过多晶型筛选获得米非司酮的一种新晶型.除红外图谱外,该无溶剂晶型样品与米非司酮原料药的粉末X射线衍射图谱、差示扫描量热图谱、热重分析图谱均存在明显差异.新晶型在高温、高湿、光照条件下稳定.在0.2％十二烷基硫酸钠溶液、0.5％十二烷基硫酸钠溶液中,米非司酮新晶型的溶解度大于原料药.结论:米非司酮存在多晶型现象,通过筛选获得一种无溶剂的新晶型,该晶型的溶解度比米非司酮原料药好.通过粉末X射线衍射法、差示扫描量热法、热重分析法可区分新发现的米非司酮无溶剂晶型与米非司酮原料药.

目的:建立一种反映西藏冬虫夏草(藏草)的X射线衍射(XRD)鉴别方法.方法:采用粉末XRD技术,获得1种藏草和3种市售廉价的冬虫夏草(廉价虫草)的虫体部位和真菌子座的X射线衍射谱及特征标记峰.运用有机分子晶体的XRD谱模拟方法,鉴别藏草和廉价虫草中XRD峰的成分来源.结果:藏草的XRD谱由一系列清晰而分立的尖峰构成,被证实起源于α-D-甘露醇和δ-D-甘露醇,与人工合成的甘露醇结晶相截然不同;且虫体部位甘露醇含量为真菌子座的3倍.廉价虫草XRD峰主要起源于衣康酸和少量的甘露醇,后者低于藏草甘露醇含量的31％.在廉价虫草的全部真菌子座和1种虫体中没有甘露醇存在.藏草成分与XRD的关系、甘露醇的多晶型现象以及藏草的质量控制被探讨.结论:XRD技术是能够提供藏草真伪识别的一种快速、准确而有效的工具,对于有机分子晶体含量较高的中药材的鉴定和质量标准研究具有广阔的应用前景.

目的:对乳酸左氧氟沙星的晶型进行分析与研究.方法:采用冷却析晶法、反溶剂沉淀法及高温转晶法,对乳酸左氧氟沙星进行晶型筛选制备;利用粉末X-射线衍射法(PXRD)、单晶X-射线衍射法(SXRD)、热重法(TGA)以及差示扫描量热法(DSC)等分析技术,对获得的样品进行晶型表征.结果:乳酸左氧氟沙星在常温常压下存在2种晶型[一水合物晶型(晶型Ⅰ)、半水合物晶型(晶型Ⅱ)],用PXRD和TGA-DSC可实现对乳酸左氧氟沙星不同晶型的鉴别;稳定性研究结果表明,晶型Ⅱ在高湿环境中会迅速转变成晶型Ⅰ;晶型Ⅰ在60℃以下能稳定存在.结论:乳酸左氧氟沙星存在多晶型现象,且晶型Ⅰ更适合作为药用晶型.

化学药物的晶型研究已经成为国内外药学研究的热点问题.该文简要介绍药物的多晶型现象、 晶型成因及研究意义,分析国际药物研发历程以及我国晶型药物发展特点,并从基础理论、 技术方法、 知识产权、 研发监管等四个方面综述了我国化学药物晶型研究的现状与进展,为正确定位我国晶型药物研究水平以及明确晶型药物研发方向提供参考.

二氢吡啶类(地平类) 钙通道阻滞药目前临床上常用于治疗高血压.近年来, 随着地平类药物仿制药的大量出现,人们发现其药效与原研药物相比差距较大,其中原因与口服制剂晶型的差异关系密切.该文对目前国内市场上的部分地平类药物多晶型现象进行综述, 介绍地平类晶型药物的临床应用与研究进展, 分析同种药物不同晶型间的差异,为地平类药物的仿制药乃至新晶型地平类药物的研发提供参考和思路.

目的:对国内市售5个厂家的罗红霉素原料药进行固体形态和理化性质表征,并按照同一处方压制片剂,考察对应的溶出曲线,探讨不同厂家生产的原料药的固体形态和理化性质差异对制剂产品溶出行为的影响.方法:采用X射线粉末衍射(XRPD)分析、扫描电镜(SEM)分析、差热热重(DTG)分析、粉末溶解速率分析方法对5种罗红霉素原料药进行了表征,并研究其在高温(60℃)、高湿(90％RH)条件下的稳定性,最后考察对应片剂的溶出曲线差异.结果:5个厂家的罗红霉素原料药之间晶型状态存在显著差异,可根据XRPD表征结果分为A和B类.2类晶型在高温(60℃)和高湿(90％RH)条件下储存都保持稳定;但将A和B类晶型放置在水中时,B类稳定,A类不稳定,并会转化为B类;同时2类晶型在水中溶解曲线存在差异.A、B 2类晶型原料药所制得片剂的溶出曲线也存在不可重合现象.结论:本研究通过XRPD法、SEM法、DTG法、粉末溶解速率法来鉴别5种市售罗红霉素原料药差异,药品稳定性、压片成型性、溶出度等分析结果表明B晶型为优势晶型,粉末晶型的差异会影响罗红霉素片剂溶出曲线.本研究揭示了制剂开发前处方前研究的重要性,且为罗红霉素原料药质量控制和制剂原料药筛选提供了科学依据.

口服避孕药上市后已经成为世界上最普遍的避孕方法之一.复方口服避孕药(COC)由雌激素和孕激素组成,其作用机理的差别主要由所含孕激素决定的.口服孕激素存在多晶型现象,不同的晶型可通过影响其理化性质、生物利用度而导致药物的药效和安全性产生差异.本文对口服避孕药中孕激素的多晶型研究现状进行综述,为药物的生产和质控提供参考,进而保障用药安全、有效,提高避孕节育效率.