目的:探讨先天性孤立性促肾上腺皮质激素缺乏症的临床和遗传学特征。方法:回顾性分析2019年1月至2021年3月首都儿科研究所附属儿童医院内分泌科诊治的5例先天性孤立性促肾上腺皮质激素缺乏症患儿的临床资料，对其一般情况、临床表现、实验室检查、基因检测结果、治疗及随访（截至2021年10月）等进行分析。结果:5例患儿中女1例、男4例，就诊时年龄范围13月龄至6岁，均在婴儿期出现低血糖、抽搐，4例婴儿期有胆汁淤积。5例患儿血糖范围在0.79~2.20 mmol/L，促肾上腺皮质激素范围<1.00~4.17 ng/L，皮质醇范围0.2~3.8 μg/L。全外显子测序发现3例患儿携带TBX19纯合变异，2例患儿为复合杂合变异，包含3种已报道变异和3种新变异。明确诊断后予以氢化可的松治疗，随访中患儿低血糖症状全部改善，4例患儿未再出现抽搐发作。结论:新生儿期和婴儿期以低血糖、抽搐为表现伴有胆汁淤积的患儿，应注意考虑先天性孤立性促肾上腺皮质激素缺乏症，通过基因检测可明确诊断。

目的:通过对特发性孤立性促肾上腺皮质激素(ACTH)缺乏症(idiopathic isolated ACTH deficiency，IIAD)患者的临床资料分析、随访，总结疾病临床特征，揭示演变规律，加深对该疾病的认识。方法:回顾性分析本中心收治的12例IIAD患者的临床特点，并对患者进行随访，总结这些患者的临床特征。结果:12例IIAD患者，男女比例为3∶1，呈双峰发病趋势，2例为18岁以下发病(分别为1岁和11岁)，10例为成人发病，平均发病年龄59.4岁。成人以长期乏力、纳差、体重下降为主要症状，儿童患者可以出现低血糖及癫痫发作。低钠血症(50%)是常见的生化异常。所有患者ACTH、皮质醇、24 h尿游离皮质醇(UFC)均明显低下，垂体其他腺轴功能均正常。除2例患者垂体MRI显示空泡蝶鞍外，余患者均正常。最常见的伴随疾病是桥本甲状腺炎。经糖皮质激素替代治疗后，所有患者症状改善，替代剂量为醋酸泼尼松2.5~7.5 mg/d或氢化可的松12~20 mg/d。随访的8例患者均健在，ACTH缺乏状态持续存在，未出现垂体其他腺轴功能减退，亦未出现其他疾病。结论:IIAD患者呈双峰发病，男性多见，症状长期稳定存在，而不缓解，生理剂量糖皮质激素替代治疗预后良好。

孤立性促肾上腺皮质激素缺乏症(IAD)是一种罕见病，表现为单纯的下丘脑-垂体-肾上腺轴受累，血清皮质醇水平降低，促肾上腺皮质激素水平绝对或相对不足，甲状腺轴、生长激素轴及性腺轴功能正常。IAD的具体发病机制尚不明确，可能与机体自身免疫性破坏、垂体缺血性损伤、促肾上腺皮质激素释放激素缺乏、POMC基因缺陷、转录因子基因突变、激素原转化酶1结构突变，以及药物性损伤有关；IAD的临床表现缺乏特异性，成人及部分型的IAD患者多表现为乏力、纳差、恶心，以及不同程度的低血糖、低血钠，完全型IAD的患者症状相对较重，常见有严重低血糖、癫痫发作、胆汁淤积性黄疸；IAD的诊断关键在于腺垂体和靶腺激素水平的测定，治疗以补充糖皮质激素为主。临床上，很多患者症状反复发作，长期得不到确诊，严重影响了生活质量。因此，本综述通过对IAD临床特点的讨论，以提高医生对该疾病的认识，使患者能够得到早期诊断、早期治疗，获得良好的预后。

本文报道1例由程序性死亡受体1(Programmed death-1,PD-1)抑制剂导致的孤立性促肾上腺皮质激素(ACTH)缺乏症合并原发性甲状腺功能减退症.该患者为69 岁男性,因食管鳞癌多发性转移,使用PD-1抑制剂信迪利单抗治疗,用药5～6 个周期后出现乏力、纳差.实验室检查提示低钠血症、肾上腺皮质功能减退症以及甲状腺功能减退症,鞍区MRI提示垂体体积偏小,部分空蝶鞍.诊断为继发性肾上腺皮质功能减退症、部分性垂体功能不全、原发性甲状腺功能减退症,考虑与使用信迪利单抗相关.予糖皮质激素、左甲状腺素替代治疗后,患者临床症状改善.接受PD-1 抑制剂治疗的患者,若出现乏力、纳差等症状,需警惕免疫相关性内分泌系统不良反应.及时发现、规范治疗、规律随诊对保障患者用药安全、改善预后具有重要临床意义.

孤立性促肾上腺皮质激素缺乏症(isolated adrenocorticotropin deficiency,IAD)为一罕见病种,临床上以低或无皮质醇产生为特点,实验室检查仅有促肾上腺皮质激素(ACTH)缺乏,垂体分泌的其他激素均在正常范围.国内外临床报道多以成人为主,儿童罕见.本文就内蒙古医科大学附属医院儿童重症监护室收治的1例儿童IAD进行报道,旨在对于长期乏力、有低血糖的患儿应考虑到IAD的可能性,早期诊断,给予适当干预,预防重症感染,肾上腺危象等严重并发症的发生.

病例1,男,55岁,因"全身乏力15年"于2018年1月31日入院. 患者15年前无明显诱因出现四肢乏力,伴表情淡漠、言语缄默、木僵及大小便失禁,曾在我院内分泌科住院,查促肾上腺皮质激素( ACTH)及皮质醇水平明显降低:ACTH 1. 0 pg/ml (7. 2～63. 3 pg/ml,括号内为正常参考值范围,以下相同),早晨8时皮质醇 <22. 07 nmol/L(101. 20 ～535. 70 nmol/L).

1 临床资料病例1,患者,男,62岁,因"消瘦伴乏力、纳差、呕吐1月余"于2018年7月5日入院.患者于2018年5月25日无明显诱因出现消瘦,1个月内体质量下降约10余斤,伴乏力纳差,恶心,呕吐胃内容物,无腹痛、腹泻,无胸闷气促,未系统诊治,昨日在家出现晕厥1次,遂于今日至我院急诊就诊,查血常规:Hb 113 g/L;电解质示:K+ 3.09 mmol/L,Na+ 129.3mmol/L,Cl-93.4 mmol/L,D-二聚体8.29 mg/L,予以补钠、补钾等对症治疗后效果不佳,为进一步诊治遂收住入院.体格检查:T 37.3℃,BP 141/85 mmHg,BMI 19.56 kg/m2,意识清楚,言语无力,查体合作.眉毛和腋毛无脱落,甲状腺无肿大.心率75次/min,律齐,两肺未闻及啰音,腹软,无压痛,双下肢无水肿,四肢肌力正常.

程序性死亡蛋白-1(programmed cell death protein 1,PD-1)及其配体-1(PD-1 ligand 1,PD-L1)的抑制剂广泛用于肺癌治疗,但引起的免疫相关不良反应(immune related adverse events,irAEs)值得关注.垂体irAEs包括垂体炎和垂体功能减退,常见于细胞毒T淋巴细胞相关抗原4抑制剂治疗后,而较少见于PD-1/PD-L1抑制剂治疗后.孤立性促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)缺乏是垂体irAEs的一种特殊亚型,不伴垂体其他功能紊乱和垂体肿大.本研究报告3例晚期肺癌患者,PD-1抑制剂治疗后出现孤立性ACTH缺乏及其他irAEs.病例1是68岁男性患者,先确诊PD-L1高表达的肺腺癌,采用帕博利珠单抗(pembrolizumab)单药治疗,期间出现免疫性肝炎,经高剂量甲基泼尼松龙[0.5～1.0 mg/(kg·d)]治疗后缓解;间隔11个月又确诊原发性胃癌,故在帕博利珠单抗基础上增加阿帕替尼(apatinib)治疗;帕博利珠单抗治疗共17次后,患者的肺癌和胃癌均未进展,但出现严重恶心和无力,此时甲基泼尼松龙已停药10个月,血液生化检查提示重度低钠血症(121 mmol/L,参考值137～147 mmol/L,下同),8:00 a.m.皮质醇(＜1 μg/dL,参考值5～25 μg/dL,下同)和 ACTH(2.2 ng/L,参考值7.2～63.3 ng/L,下同)降低,但甲状腺功能、性激素和泌乳素均正常.病例2是66岁男性肺腺癌患者,参加新型PD-1抑制剂HX008联合化疗的Ⅱ期临床研究(登记号:CTR20202387).治疗5个月(共7次用药)后,患者的肺癌达到部分缓解,但恶心和呕吐却突然加重,伴轻度呼吸困难和双下肢无力,其血液生化检查提示轻度低钠血症(135 mmol/L),8:00 a.m.皮质醇(4.3 μg/dL)和ACTH(1.5 ng/L)降低,但甲状腺功能正常;同时肺CT显示中度免疫性肺炎.病例3是63岁男性肺鳞状细胞癌患者,一线使用信迪利单抗(sintilimab)联合化疗,肺癌最佳疗效为部分缓解,仅出现轻度免疫性皮疹;治疗5周期后,肺癌进展,此后6个月未使用免疫治疗;再次免疫治疗前,常规评估发现8:00 a.m.血皮质醇降低(1.5 μg/dL),ACTH正常(8.0 ng/L),但无肾上腺皮质功能减退症状,使用替雷利珠单抗(tislelizumab)联合化疗2周期后出现肺部感染伴持续低热、中度无力和重度低钠血症(116 mmol/L),此时,8:00 a.m.血皮质醇为3.1 μg/dL,ACTH为7.2 ng/L,甲状腺功能、性激素和泌乳素均正常.这3例患者均无头痛和视力障碍,脑磁共振成像均未见垂体肿大或垂体柄增粗,且无动态变化.患者均接受了泼尼松(2.5～5 mg/d)激素替代治疗,相关症状缓解后均恢复PD-1抑制剂治疗.病例2较特殊,其因同时伴有中度免疫性肺炎而采用高剂量泼尼松[1 mg/(kg·d)]治疗,并逐渐减量至生理替代剂量,8:00 a.m.血皮质醇和ACTH恢复并维持正常,但其他两例患者的垂体功能减退均未恢复.本组病例提示,PD-1抑制剂诱发的垂体irAEs可表现为孤立性ACTH缺乏,其发病时间跨度大,临床表现不特异,恢复模式也不同.因此,对PD-1抑制剂治疗的患者,尤其是疗效好的患者,要定期监测垂体相关内分泌激素水平,警惕垂体irAEs.

家族性糖皮质激素缺乏症(familial glucocorti-coid deficiency,FGD)是一种罕见的以孤立的糖皮质激素缺乏而盐皮质激素活性正常为特征的常染色体隐性遗传病.该病是由于肾上腺皮质束状带对促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)不敏感而使皮质醇水平低下,ACTH明显增高,也称ACTH不敏感综合征.目前主要有3种亚型:由黑皮质素2受体(melanocortin 2 receptor,MC2R)基因致病变异引起的FGD1型(OMIM 202200);由 MC2R 辅助蛋白质(melanocortin 2 receptor accessory protein,MRAP)基因致病变异引起的FGD2型(OMIM 607398);由非典型的类固醇生成急性调节蛋白(steroidogenic acute regulatory protein,STAR)基因致病变异引起的FGD3型.