华氏巨球蛋白血症（WM）是一种异质性很强的疾病，对于有症状或治疗指征的WM患者，国际WM工作组仍首先推荐患者进入设计严谨的临床试验。目前治疗WM的有效药物包括烷化剂苯丁酸氮芥、环磷酰胺、核苷酸类似物氟达拉滨、抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗、蛋白酶体抑制剂硼替佐米、布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）伊布替尼等 [1,2]。对于我国WM患者，能规范应用含利妥昔单抗或硼替佐米方案治疗的比例并不高。免疫调节剂沙利度胺成功应用于治疗包括WM在内的多种肿瘤，并显示出良好疗效 [3,4,5,6,7]，而沙利度胺价格便宜，易于被我国患者接受，故我们在2015年设计本研究探讨沙利度胺联合环磷酰胺和地塞米松治疗症状性WM的疗效。

目的:深度了解我国临床医师对华氏巨球蛋白血症（WM）疾病的认知，临床诊疗行为和经验，为促进我国WM规范化诊疗，改善WM患者临床结局提供研究证据。方法:开展面向全国多家三级以及二级医院内血液科、血液肿瘤科以及肿瘤内科医师的调研，自2022年2月至2022年7月招募有WM诊疗经验的临床医师，使用定性序贯定量调研的方法开展研究。结果:来自于22个省级行政区内33个城市中219家医院的415位临床医师参加了调研。调研结果显示，在诊断方面，虽然医师为疑似WM患者开具的检查检验项目较为统一（实验室检查项目建议率92%～99%、病理检查79%～95%、基因检查96%、影像学检查63%～83%），但在临床实践中（医师认为）仍有22%的患者会被误诊为其他疾病，且非三甲医院的误诊率高于三甲医院（29%对21%， P<0.001），WM极易与其他疾病混淆以及医师经验不足无法做出准确判断是医师认为的最主要原因；96%的医师认为WM患者需接受MYD88和CXCR4为主的基因检测，因其有助于疾病确诊以及指导治疗方案的选择。在治疗方面，55%的医师认为缓解症状是主要治疗目标，另外检查指标的改善（54%）以及延长总生存期（51%）也是我国医师关注的治疗目标。在有治疗指征的患者中，医师认为21%左右的患者不会接受治疗，主要是经济因素以及患者对疾病认知不足造成的。在选择治疗药物时，63%的医师会把患者是否可以负担治疗药物作为主要的影响因素，其次是患者合并症（61%）、基因检测结果（55%）、疾病风险等级（54%）等。在治疗方案选择上无论是初诊患者还是复发/难治患者，94%医师认为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（Bruton tyrosine kinase inhibitors, BTKi）是WM最主要的治疗药物（初治95%，复发75%），BTKi中伊布替尼推荐比例最高（84%）。对于接受治疗的患者中，医师的认为约23%的患者不能完成计划的治疗方案，主要原因与有治疗指征但未接受治疗的原因相同。针对WM的学科发展，66%的医师认为仍需加强临床医师和患者对疾病认知，提高WM的诊断率。 结论:本研究是首项针对WM的全国范围医师调研，系统性地描述了我国医师在WM诊疗中存在的问题，包括疾病误诊率高、基因检测和治疗新药可及性低、患者对治疗依从性差，我国医师认为改善医师和患者对WM的认识是当前亟须解决的问题之一。

第25届欧洲血液学会（EHA）年会于2020年6月11日至21日以网络会议的形式召开，会议重点讨论了利用循环游离DNA（cfDNA）检测华氏巨球蛋白血症（WM）患者MYD88突变和CXCR4突变的意义，并探讨了布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂、含利妥昔单抗治疗方案在一线和复发WM患者中的临床研究结果。

布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase,BTK)抑制剂是治疗B细胞淋巴瘤的新型靶向药物,尤其在套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma,MCL)、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma,CLL/SLL)、华氏巨球蛋白血症(Waldenstr?m's macroglobulinaemia,WM)的治疗中显示出良好的疗效.随着BTK抑制剂在临床上的广泛使用,出血的不良反应逐渐显现.出血事件是由于BTK抑制剂的脱靶效应引起,在使用过程中通过多条信号通路来影响血小板功能,导致出血的发生.出血一旦发生将影响患者的治疗,严重会危机生命,应该加强出血的临床管理,本文就BTK抑制剂引起出血的作用机制及临床管理进行综述.

目的:探索布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）伊布替尼或泽布替尼单药治疗初诊华氏巨球蛋白血症（WM）患者的疗效和安全性。方法:回顾性分析2018年1月至2022年8月于上海交通大学医学院附属瑞金医院接受BTKi单药治疗的58例初诊WM患者的疗效和安全性。结果:55例患者可评估疗效，40例患者接受伊布替尼单药治疗，中位治疗时间15个月，总缓解率（ORR）为85%，主要缓解率（MRR）为70%，非常好的部分缓解（VGPR）率为10%。15例患者接受泽布替尼单药治疗，中位治疗时间13个月，ORR为93%，MRR为73%，VGPR率为0%。10例患者由于各种原因由伊布替尼转换为泽布替尼治疗，转换前伊布替尼中位用药时间7.5个月，转换后泽布替尼中位用药时间3.5个月，转换前、后的ORR分别为90%和100%，MRR分别为80%和80%，VGPR率分别为10%和50%。中位随访时间为16个月，接受两种BTKi治疗患者预期24个月PFS率均为86%，ISS评分低、中、高危患者PFS的差异无统计学意义（ P=0.998），所有患者均存活。BTKi不良反应主要表现为中性粒细胞减少和血小板减少，发生率分别为12%和10%。伊布替尼组心房颤动的发生率为5%，泽布替尼组出血的发生率为7%。 结论:伊布替尼或泽布替尼单药治疗WM均有良好的疗效和可耐受的不良反应。

慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)是一种慢性B淋巴细胞增殖性疾病.随着人们对CLL/SLL在临床和分子水平上的深入了解,CLL/SLL的新型治疗方案也不断涌现,包括靶向治疗、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法和异基因造血干细胞移植.其中靶向治疗包括:布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂、磷脂酰肌醇3激酶抑制剂、B细胞淋巴瘤因子2抑制剂和蛋白激酶Cβ抑制剂.除新型药物的不断涌现,各疗法之间的联合治疗和对固定疗程的探索在CLL/SLL的治疗中也备受关注.文章结合相关文献对CLL/SLL的最新治疗进展进行总结.

布鲁顿酪氨酸激酶(BTF)参与介导B细胞和巨噬细胞的多条信号通路,在其存活、增殖与分化过程中发挥重要作用,是治疗B细胞相关肿瘤和某些实体肿瘤新的分子靶标.依鲁替尼是首个口服不可逆BTK抑制剂,有效抑制B细胞的恶性增殖并诱导细胞凋亡.美国食品药品管理局现已批准用于套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、华氏巨球蛋白血症、小淋巴细胞性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤等B细胞相关肿瘤的临床治疗,现在进行的多项临床试验研究正在评估依鲁替尼对其他肿瘤适应证的拓展治疗作用.本文从布鲁顿酪氨酸激酶对下游信号通路的调控、依鲁替尼临床适应证的作用机制及耐药问题等方面进行综述.

伊布替尼(ibrutinib,商品名Imbruvica)属于小分子布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂,可靶向多种信号通路对肿瘤发生产生抑制、诱导以及调节免疫等作用,尤其适用于与B细胞相关的血液系统恶性肿瘤和自身免疫性疾病.FDA采用加快审评的途径批准其上市,已被用于套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma,MCL)、慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia,CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(small lymphocytic lymphoma,SLL)、华氏巨球蛋白血症(Waldenstr(o)m's macroglobulinaemia,WM)、边缘区淋巴瘤(marginal zone lymphoma,MZL)以及慢性移植物抗宿主病(chronic graft-versus-host disease,cGVHD)等相关疾病的治疗,现在针对伊布替尼适应证的扩展研究仍在进行.本文从伊布替尼的研发历程、机制、药效、药动学、临床适应证、安全性等方面进行综述,为其临床研究和用药提供指导.

布鲁顿氏酪氨酸激酶( Bruton tyrosine ki-nase, BTK)是B细胞受体信号转导的关键介体,也是套细胞淋巴瘤( mantle cell lymphoma, MCL)的临床有效治疗靶标. BTK抑制剂( bruton tyro-sine kinase inhibitors, BTKI)在MCL治疗中发挥了关键作用,我们介绍了BTKI的作用机制.伊布替尼是第一代BTKI,临床疗效较好,但存在局限性,比如毒性和耐药问题.新型BTKI,如泽布替尼、阿卡替尼及奥布替尼,可以提高第一代BTKI的有效性和安全性.这篇综述比较了这两代BTKI 在结构、功能上的异同,为BTKI 更好地应用于临床提供依据. 2019年11月15日,美国FDA 批准泽布替尼上市,用于治疗经治的成年套细胞淋巴瘤患者.与伊布替尼相比,新一代BTKI泽布替尼靶点选择性更高,抑制更持久,不良反应少,患者受益更多.泽布替尼为复发/难治性MCL患者提供可行的治疗选择,同时也在积极开展治疗其他B细胞淋巴瘤的临床研究,是非常有前景的靶向药物.

本文通过Cortellis等数据库对国内外布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的上市情况、研发进展、已上市药物专利情况进行了检索与分析,重点对已上市的5个BTK抑制剂药物的专利如化合物、晶型、盐型、制备工艺、制剂、药物组合物或联合给药、新用途、药物中间体、衍生物等多个技术主题进行了详细的专利研究分析,以期为我国医药企业在进行BTK抑制剂的创新药或仿制药项目立项与开发以及进行新的专利挖掘、专利保护与布局时,提供有效的专利信息和参考依据.