免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）是现今肿瘤治疗的一项重要的方法，包括程序性细胞死亡受体1（programmed cell death protein 1，PD-1）、程序性细胞死亡配体1（programmed cell death protein 1，PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞抗原4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）抑制剂，在多种恶性肿瘤中获得了前所未有的益处，但是其不良反应值得关注。这些药物引发的免疫应答增强会导致免疫相关不良事件（mmune-related adverse event，irAEs），对药物使用和患者预后很有影响。其可以发生在全身任何系统，免疫检查点抑制剂相关急性肾损伤（ICI associated acute kidney injury，ICI-AKI）是其中一种。其机制包括对自身抗原的耐受性丧失、药物特异性效应T细胞的再激活以及肾脏特异性自身抗体的产生。最常见的病理表现为急性肾小管间质性肾炎，只有少数ICIs相关性肾小球肾炎病例被报道。ICI-AKI通常对早期应用皮质类固醇治疗反应良好，大多数患者可达到完全或部分缓解。我们对ICI-AKI的流行病学、发病机制、临床表现、诊断方式以及管理策略的相关研究和进展进行综述，特别对其危险因素、ICIs的再启动及预后等方面进行了探讨，有助于采取管理措施来降低ICI-AKI发生，改善肿瘤患者预后。

目的:探讨抗程序性死亡受体-1(PD-1)抗体联合细胞因子诱导的杀伤(CIK)细胞抗肿瘤作用的可能机制，及此过程中CXC趋化因子受体3(CXCR3)-CXC趋化因子配体9/10/11(CXCL9/10/11)信号轴的作用。方法:取肾细胞癌(RCC)患者外周血10 ml，密度梯度离心获取外周血单个核细胞(PBMC)，利用重组纤维连接蛋白(5 μg/ml)、抗CD3抗体(5 μg/ml)、干扰素-γ(IFN-γ，1 000 U/ml)及白细胞介素-2(500 U/ml)制备CIK细胞。流式细胞技术检测CIK细胞表型，CIK细胞及PBMC中T淋巴细胞CXCR3的表达。利用消化酶混合液消化肾癌组织制备RCC单细胞悬液，分为两组，一组加入抗PD-1抗体(抗PD-1组)，另一组加入非特异性IgG设为对照组。实时定量聚合酶链反应(Real-time PCR)检测CXCL9/10/11及IFN-γ mRNA表达水平，Transwell实验检测CIK细胞迁移能力。两组间比较采用 t检验，相关分析采用线性回归。 结果:CIK细胞中CD3 +CD4 +T淋巴细胞、CD3 +CD8 +T淋巴细胞占比分别为(32.93±11.77)%、(59.67±11.60)%，表达CXCR3的CD3 +T细胞百分比(28.05±4.15)%显著高于PBMC (6.69±5.29)%， t＝6.354， P<0.01。抗PD-1组CXCL9/10/11及IFN-γ的mRNA相对表达水平(1.29±0.41，1.87±0.72，1.58±0.68，1.24±0.39)均显著高于对照组( t＝2.655，4.511，3.175，2.315， P<0.05)，且趋化因子CXCL10/11与IFN-γ的mRNA相对表达水平呈正相关( F＝6.672，9.227， P<0.05)。抗PD-1组CIK细胞的迁移率[(16.64±6.47)%]显著高于对照组[(14.21±6.26)%， t＝4.075， P<0.01]。 结论:RCC中，抗PD-I抗体可能通过CXCR3-CXCL9/10/11信号轴促进CIK细胞的趋化迁移，进而发挥协同抗肿瘤作用。

肿瘤组织中T细胞表面的程序性细胞死亡1受体（PD-1）和肿瘤细胞分泌的程序性死亡配体1（PD-L1）的过度表达在一定程度上抑制了机体的细胞免疫反应，从而使肿瘤细胞的生长得以逃避免疫系统的监视和清除。PD-1/PD-L1抑制剂就是针对PD-1或PD-L1表达设计的特定蛋白质抗体，可阻止PD-1和肿瘤细胞上PD-L1相互作用，进而部分恢复T细胞功能，增强T细胞杀死肿瘤细胞的作用。然而，在临床应用中，PD-1/PD-L1抑制剂的耐药问题越来越凸显，部分患者的疗效不能持久，甚至无应答。近年来的研究发现，PD-1与PD-L1表达受许多免疫因子调控，PD-L1的转运和降解等过程也会受到糖基化、磷酸化、泛素化等多种因素的影响。对一些可能干预PD-1/PD-L1通路的调控因子的研究将有助于发现新的治疗策略，克服肿瘤对PD-1/PD-L1抑制剂耐药，改善肿瘤免疫治疗效果。

目的:探讨基于靶向整合素α vβ 3的放射性核素靶向治疗(TRT)联合基于程序性死亡受体蛋白配体1(PD－L1)的免疫治疗的抗肿瘤疗效及其潜在机制。 方法:制备可特异性靶向整合素α vβ 3的分子探针 177Lu－伊文思蓝(EB)－精氨酸－甘氨酸－天冬氨酸(RGD)，并测定其放射性比活度与放化纯。建立结肠癌MC38荷瘤鼠模型，进行生物分布及microSPECT显像研究。通过监测小鼠肿瘤体积和体质量变化来评估疗效与安全性(各组 n＝9)；采用流式细胞术分析A组(对照组；生理盐水治疗)、B组( 177Lu－EB－RGD单药治疗，18.5 MBq)、C组(PD－L1抗体单药治疗，10 mg/kg)和D组(联合治疗，18.5 MBq 177Lu－EB－RGD与10 mg/kg PD－L1)荷瘤鼠经治疗后肿瘤微环境(PD－L1 ＋免疫细胞、CD8 ＋T细胞和调节性T细胞)的改变(各组 n＝3)。采用重复测量方差分析、两独立样本 t检验分析数据。 结果:177Lu－EB－RGD放射性比活度为(55.85±14.00) GBq/μmol，放化纯大于95%。MicroSPECT显像中， 177Lu－EB－RGD在荷瘤鼠肿瘤中清晰可见，且摄取率高、滞留时间长，注射后24 h肿瘤/肌肉比值达14.87±0.88，而在正常组织摄取及滞留较少；生物分布结果显示，注射后4 h 177Lu－EB－RGD较 177Lu－RGD表现出明显增高的肿瘤摄取[(12.00±1.60)和(3.69±0.37)每克组织百分注射剂量率(%ID/g)； t＝8.63， P<0.01]。在治疗开始后第6天，A～D各组小鼠肿瘤体积差异有统计学意义( F＝7.32， P＝0.03)，在监测时间内，D组平均肿瘤体积最小，治疗效果最好，7/9的荷瘤鼠表现为完全缓解，且未出现肿瘤复发。流式细胞术结果显示，TRT可导致肿瘤微环境中PD－L1表达上调，B组与A组PD－L1 ＋免疫细胞数差异有统计学意义(CD45 ＋/PD－L1: 2.34%与0.95%，CD11b ＋/PD－L1：2.41%与0.66%； t值：11.17和8.70，均 P<0.01)，而免疫治疗及联合治疗使C、D组微环境中的CD8 ＋T细胞浸润较A组急剧增加(2.07%与0.26%，2.71%与0.26%； t值：4.10和6.03，均 P<0.05)。 结论:TRT联合免疫治疗可协同增强抗肿瘤疗效，有望应用于可接受TRT的转移性肿瘤患者的治疗。

程序性死亡受体1(programmed death receptor 1，PD1)和程序性死亡配体1(programmed death ligand 1，PD-L1)是重要的负性免疫调节因子，对T细胞的活化起到抑制作用，介导了感染性疾病、自身免性疾病的发生及肿瘤细胞的免疫逃逸。近年来，针对PD1/PD-L1的单克隆抗体靶向药物在实体肿瘤治疗中均取得了较好的疗效，在肿瘤的治疗中扮演了重要角色。文章综述了PD1/PD-L1的结构功能，在自身免疫性疾病，感染性疾病和肿瘤中的作用及PD1/PD-L1抗体应用于肿瘤免疫治疗中的最新进展。

目的:探讨长病程1型糖尿病（T1DM）患者残余胰岛功能与自身免疫状态的关系。方法:采用放射配体法测定的血清C肽对中南大学湘雅二医院T1DM综合管理门诊中长病程（病程≥10年）自身免疫T1DM患者的胰岛功能进行评价。将空腹或餐后2 h C肽高于仪器检测敏感度下限（16.7 pmol/L）定义为胰岛功能存留，否则为胰岛功能丧失。筛查并入组所有胰岛功能存留患者（19例），同时入组性别、年龄、病程、体质指数（BMI）匹配的胰岛功能丧失患者（19例）及健康对照（19例）。检测研究对象外周血CD4+T淋巴细胞亚群：Th1辅助细胞（Th1）、Th2辅助细胞（Th2）、Th17辅助细胞（Th17）、调节性T细胞（Treg）及B淋巴细胞亚群：边缘区B细胞（MZB）、滤泡状B细胞（FoB）、分泌白细胞介素10的调节性B细胞（B10）频率及CD4+T、CD8+T、CD19+B细胞表面程序性死亡受体1（PD-1）及其配体（PD-L1）的表达水平；测定研究对象空腹血清中炎症因子干扰素γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-1受体抗体（IL-1RA）、白细胞介素-4（IL-4）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-10（IL-10）、白细胞介素-12p40亚基（IL-12p40）、白细胞介素-12p70亚基（IL-12p70）、白细胞介素-23（IL-23）及干扰素诱生蛋白-10（IP-10）的水平。比较上述指标在胰岛功能存留组、胰岛功能丧失组患者与健康对照之间的差异。结果:19例胰岛功能存留组患者中男性占42.1%（8例），年龄［ M（ Q1， Q3）］为29.0（23.0，40.0）岁，病程［ M（ Q1， Q3）］为11.0（10.0，14.0）年；19例胰岛功能丧失组患者中男性占42.1%（8例），年龄［ M（ Q1， Q3）］为30.0（23.0，40.0）岁，病程［ M（ Q1， Q3）］为12.0（10.0，15.0）年；19例健康对照中男性占42.1%（8例），年龄［ M（ Q1， Q3）］为29.0（24.0，40.0）岁。健康对照、胰岛功能丧失组、胰岛功能存留组患者Th1细胞频率［ M（ Q1， Q3）］分别为9.93%（7.45%，15.20%）、14.90%（11.70%，18.00%）、10.20%（6.93%，15.80%）（ P=0.015）；Treg细胞频率［ M（ Q1， Q3）］分别为3.52%（2.92%，5.68%）、2.88%（1.64%，3.22%）、3.12%（2.81%，4.81%）（ P=0.005）；B淋巴细胞表面PD-1分子表达比例［ M（ Q1， Q3）］分别为4.69%（2.64%，6.37%）、2.11%（1.45%，3.63%）、4.20%（2.53%，6.01%）（ P=0.003）；血清IL-6水平［ M（ Q1， Q3）］分别为26.43（18.06，33.35）ng/L、42.97（25.52，66.30）ng/L、22.07（14.85，34.45）ng/L（ P=0.006）；血清IP-10水平［ M（ Q1， Q3）］分别为107.39（76.19，126.07）ng/L、188.82（131.27，348.18）ng/L、128.26（114.31，136.50）ng/L（ P<0.001）。两两比较发现，胰岛功能丧失组Th1细胞频率、血清 IL-6、IP-10水平均分别高于胰岛功能存留组及健康对照，Treg细胞频率、B 淋巴细胞表面 PD-1 分子表达比例均分别低于胰岛功能存留组及健康对照（均 P<0.05）。 结论:胰岛功能存留的长病程T1DM患者外周血Th1细胞频率、IL-6、IP-10因子水平更低，Treg细胞频率、B细胞表面PD-1分子水平更高，提示存在更强的自身免疫耐受。

免疫检查点是肿瘤免疫治疗最为有效的研究靶点之一，以程序性死亡受体1及其配体1为主的免疫检查点抑制剂在多种肿瘤治疗中获得良好的响应率，但仍存在部分肿瘤应答率低的问题。近年来，双特异性抗体在肿瘤研究领域发展迅速，因其能靶向多个靶点，在肿瘤治疗中发挥联合作用，能够有效抑制肿瘤免疫逃逸。文章就靶向免疫检查点的双特异抗体研究进展和临床现状进行综述。

双特异性抗体（BsAb）是一种可以同时或先后特异性结合两个抗原或抗原表位的新型高效抗肿瘤药物。目前，靶向表皮生长因子受体（EGFR）和cMET的埃万妥珠单抗已获批应用于治疗EGFR ex20ins的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC），靶向程序性死亡蛋白配体-1（PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）、程序性死亡蛋白-1（PD-1）和CTLA-4、PD-L1和转化生长因子-β、PD-1和血管内皮生长因子的抑制剂应用于NSCLC的治疗正在进行中，均表现出良好的安全性和有效性。深入探讨BsAb在NSCLC治疗中的研究进展，将为临床治疗NSCLC提供新的诊疗思路。

目的:探讨联合血管内皮生长因子-C(VEGF-C)的淋巴结组织移植后，对裸小鼠再生淋巴结的免疫微环境的影响。方法:将10只5周龄雌性免疫缺陷裸小鼠按照随机数字表法分为A、B 2组，切除2组裸鼠第一、二乳腺脂肪垫及双腋下蓝染淋巴结、淋巴管及其周围脂肪组织，将切除的每枚淋巴结横切成两半，置于右腋下血管区域。A组于淋巴结碎片周围注射VEGF-C腺病毒40 μl; B组不注射VEGF-C腺病毒，作为对照。淋巴结移植术后2周，于每只裸鼠双侧第2对乳腺脂肪垫中或皮下接种含5×10 6 MDA-MB-231-Luc-GFP肿瘤细胞的悬液100 μl。接种后4周，对右腋下淋巴结进行取材并行HE染色及多光谱免疫荧光检查定性和定量分析，包括淋巴管内皮细胞透明质酸受体-1(LYVE-1)、M2-巨噬细胞表面特异性抗体F4/80、趋化因子CCL21、程序性死亡配体-1(PD-L1)的表达。使用GraphPad Prism 5.0软件进行统计学分析，数据采用均值(四分位差)表示，进行Mann Whitney U检验，以 P<0.05为差异有统计学意义。 结果:HE染色结果显示，A组右腋下再生淋巴结可见淋巴滤泡较B组明显增大，生发中心活跃，被膜下淋巴窦、髓质淋巴窦内充满细胞成分，整个淋巴结表现为细胞浸润现象。A组再生淋巴结LYVE-1表达为21.440(34.675)%，较B组的2.964 (4.160)%明显增加，差异有统计学意义( P<0.001)；A组中F4/80表达为5.396 (7.205)%，较B组的3.573 (2.670)%增高，差异有统计学意义( P＝0.020)；A组CCL21表达为21.470 (29.145)%、B组为16.430 (23.600)%，2组差异无统计学意义( P＝0.166)；A组PD-L1表达为10.000 (14.430)%，B组为4.070 (26.740)%, 2组比较差异无统计学意义( P＝0.091)。A组再生淋巴结LYVE-1与CCL21、LYVE-1与F4/80共位置表达分别为8.637 (13.150)%、6.181 (9.050)%，比B组明显增高[1.571 (1.680)%、1.454 (0.830)%]，差异有统计学意义( P<0.001)。 结论:VEGF-C辅助下再生的淋巴结表现为淋巴管内皮细胞过度增生、髓系衍生的抑制细胞明显浸润、趋化因子CCL21及免疫检查点PD-L1表达增加的趋势。再生的淋巴结在肿瘤细胞作用下呈现出一种更加受抑制的免疫状态。

程序性死亡受体1（PD-1）／程序性死亡配体1（PD-L1）是肿瘤免疫治疗中重要的免疫检查点，PD-L1主要在肿瘤细胞和肿瘤相关髓样细胞中表达。放射性核素标记的靶向PD-L1分子探针可被PET/CT检测，使PD-L1表达在分子层面可视化，是指导免疫治疗的重要手段。靶向PD-L1的PET探针有抗体、多肽、小分子及其他类，目前部分探针应用于临床。笔者对靶向PD-L1的分子探针及临床应用进行综述。