近年来兴起的树状大分子材料的结构可控，且其与细胞膜和各种活性药物分子具有独特的相互作用，因此成为构建纳米载药体系的优良材料，并在肿瘤靶向治疗领域得到了广泛研究。树状大分子作为具有良好生物相容性的纳米分子，可与肿瘤靶向分子偶联，从而将活性药物分子特异性递送到肿瘤组织，如此可最大限度地提高药物的靶向性，并减少其对非靶组织的毒性作用。笔者就近年来基于树状大分子材料构建的纳米载药体系用于肿瘤靶向治疗的研究进展进行综述。

目的 制备一种高效递送卡巴他赛(CTX)的聚乙二醇(PEG)修饰树状大分子递送胶束(mPEG-PAMAM),优化处方和制备工艺.方法 聚酰胺-胺树状大分子(PAMAM)与PEG发生迈克尔加成反应得到mPEG-PAMAM胶束,经纳米沉淀法进行药物装载,通过红外光谱、核磁共振氢谱鉴定合成材料的结构;通过透射电镜和激光粒度仪观察载药胶束的外貌形态并测定其粒径、电位;高效液相色谱法测定其载药量、包封率等;通过MTT等实验考察其细胞毒性,共聚焦显微镜探究其细胞摄取情况;在动物水平上注射RM-1 前列腺癌细胞构建小鼠肿瘤模型,探究其整体抑瘤能力.结果 mPEG-PAMAM@CTX胶束呈较规则的球形,平均粒径(162.8±0.7)nm,载药量6.58%,包封率61.12%,48 h内药物累计释放量达到86.8%;mPEG-PAMAM@CTX具有良好的细胞摄取,能有效地杀伤肿瘤细胞;在体内动物模型中,CTX经体内循环,主要富集在肿瘤部位,表明CTX能够通过mPEG-PAMAM胶束高效递送到RM-1 肿瘤组织,且肿瘤抑制率为 68.97%.结论 本研究制备的mPEG-PAMAM@CTX胶束能够有效提高CTX溶解度,增强肿瘤抑制效果,为难溶性药物递送的开发提供新的思路.

目的:探究磷酸化聚酰胺-胺(P-PAMAM)树状大分子交联胶原蛋白支架在体内成骨效能.方法:通过傅里叶变换红外光谱(FTIR)对P-PAMAM进行表征,扫描电镜对胶原蛋白支架、聚酰胺-胺(PAMAM)复合胶原蛋白支架及P-PAMAM复合胶原蛋白支架进行形态表征.将 3 种复合支架植入SD大鼠颅骨骨缺损后,使用Micro-CT三维重建分析骨愈合过程中骨质、骨量的变化,采用HE染色及Masson染色对大鼠颅骨标本进行组织学分析.结果:FTIR显示PAMAM被成功磷酸化;扫描电镜显示,复合支架均具有良好的孔隙;体内成骨实验显示,与胶原蛋白支架和PAMAM复合胶原蛋白支架相比,P-PAMAM复合胶原蛋白支架具有更好的成骨诱导作用.结论:P-PAMAM树状大分子复合胶原蛋白支架在体内具有促进成骨作用.

目的 以聚乙二醇化树状大分子包裹的纳米金颗粒作为非病毒载体,将人铁蛋白重链(FTH1)转染到自然杀伤细胞92(NK92细胞)中,并进行体外细胞MRI检查.方法 将第5代聚酰胺-胺树状大分子用聚乙二醇(PEG)修饰之后包裹纳米金颗粒作为非病毒载体,压缩FTH1报告基因然后转染到NK92细胞内.应用磁共振氢谱、紫外分光光度计和透射电子显微镜等对合成的载体材料进行表征;采用琼脂糖凝胶电泳实验确定载体材料与相应基因之间最佳压缩的氮磷比;应用细胞计数试剂盒-8 (CCK-8)检测载体材料的毒性;通过测定水动力粒径来确定不同氮磷比的条件下载体材料和基因形成的复合物能否顺利通过细胞膜;应用荧光显微镜和流式细胞仪测定转染效率;应用3.0T的MRI对转染FTH1的NK92细胞进行体外成像.结果 合成的聚乙二醇化的包裹纳米金颗粒的树状大分子{ (Au0) 25-G5.NH2-mPEG17} DENPs具有较好的生物相容性,材料细胞毒性较小,在浓度达到3 000 nmol/L时细胞存活率仍然能达到60％以上.荧光显微镜和流式细胞仪测定显示,在氮磷比为1∶1、2∶1、5∶1、10∶1时,转染效率分别为57.8％、64.0％、80.2％、38.3％.在200和500 μmol/L枸橼酸铁铵的条件下,MRI检查发现T2加权像(T2WI)的信号均降低,后者更为明显.结论 聚乙二醇化树状大分子包裹的纳米金颗粒能够成功地转染目的基因,MRI检查能有效地在体外检测FTH1转染之后的NK92细胞,为MRI活体示踪自然杀伤细胞过继免疫肿瘤治疗奠定了基础.

目的 综述目前pH敏感纳米递药系统用于肿瘤靶向治疗中的国内外研究进展.方法 在Pubmed和Google上检索近年国内外资料,阐明pH敏感纳米递药系统靶向肿瘤治疗的作用机制,对超顺磁性纳米粒、胶束、树状大分子等相关研究成果进行总结和评价.结果 近年来研发的pH响应的纳米载体可通过EPR效应积聚于肿瘤组织,并在弱酸性的肿瘤细胞外液或经内吞作用后在细胞质或溶酶体中释放药物.该pH敏感型载体能促进药物的靶向递送,在减少系统性不良反应的同时提高肿瘤化疗疗效.结论 pH敏感纳米递药系统在肿瘤靶向治疗中具有广阔的应用前景,开发具有靶向性、高效性、安全性的递药系统是目前该领域研究主要方向之一.

目的:了解纳米载药系统在缺血性脑卒中领域的研究现状,为新型药物制剂的研发提供参考.方法:以"Nanoparticles""Ischemic stroke""Brain""Nanomedicine""Liposome""Imaging"等为关键词,在PubMed、Elsevier等数据库检索2010-2017年的相关文献,对纳米载药系统应用于缺血性脑卒中领域的研究进展进行总结.结果:共检索到相关文献1115篇,其中有效文献49篇.神经保护剂类等药物用于治疗缺血性脑卒具有较好的效果,但血脑屏障的存在使得大部分药物无法入脑发挥疗效,而纳米载药系统可作为递送药物入脑的有效方法.用于缺血性脑卒中的纳米载药系统主要有脂质体、纳米粒、纳米凝胶、树状大分子胶束以及基于无机纳米材料的载药系统等类型,不同类型的载药系统各有不同的优缺点.其中,脂质体的载药率、入脑效率高,但稳定性和分散性较差;聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒稳定性好,但存在突释问题;壳聚糖纳米粒缓释性、靶向性较好,但分散性较差,可能有潜在的有机溶剂毒性;纳米凝胶缓释性能良好,但生物相容性还需提高;树状大分子载药系统包载性能良好,但有潜在的生物毒性;基于无机纳米材料的载药系统仍存在生物相容性问题.超顺磁性氧化铁与胆碱等已制成纳米系统用于脑缺血成像研究.结论:纳米载药系统在缺血性脑卒中领域的应用大多处于实验室研究阶段,今后需进一步重点解决现有纳米载药系统的稳定性、缓释性及生物相容性等问题.

树枝状大分子聚酰胺-胺(PAMAM dendrimers)是近年来研究较为广泛的树状大分子之一,其表面具有大量可修饰的官能团,内部具有大量空腔,且具有良好的生物相容性、渗透性及稳定性,这些特点使PAMAM dendrimers在药物和基因载体等领域应用广泛,并可能成为新型吸收促进剂.为具体研究PAMAM dendrimers的促吸收作用,该课题选取甘草苷为模型药物,其具有补脾益气、解毒保肝等功效,但有研究表明其经口服后不易被胃肠道吸收,且存在首过效应等,生物利用度较低,因此在临床上尚未被广泛应用.该课题以体内肠道吸收的2个主要决定性因素溶解性和渗透性为核心,通过对甘草苷理化性质的研究,并辅以目前广泛应用的肠渗透性模型Caco-2单层细胞膜,对比分析了含或不含不同表面活性官能团的PAMAM dendrimers的甘草苷溶液跨Caco-2细胞膜转运量,并利用MTT试验分析比较了不同官能团的PAMAM dendrimers对细胞的毒性大小.结果显示,0.1％的G4代PAG能安全、有效的促进甘草苷吸收,并适合进一步开发成新型药用辅料.

三氧化二砷(ATO)是中药砒霜的有效成分,已有研究表明其对多种肿瘤具有良好的生长抑制及促凋亡作用,但由于毒性大和透血脑屏障(BBB)难等问题严重限制了其在脑胶质瘤治疗方面的应用.聚酰胺-胺树状大分子(PAMAM) 作为一种人工合成的高分子化合物,具有渗透性及稳定性强且生物相容性好等优点,且第5代PAMAM的空间结构更立体,是药物载体的理想选择.该课题采用RGDyC和PEG共同修饰第5代PAMAM,并通过核磁共振氢谱图证明了该纳米载体的成功合成;纳米粒度-电位分析仪和透射电镜图分析显示其平均粒径大约集中在20 nm左右;体外释放实验表明,该递药系统不仅具有缓释效果,同时还有一定的pH敏感特性;细胞结果显示,经RGDyC和PEG共修饰后的PAMAM与未经修饰组相比,细胞毒性显著降低,且该递药系统具有更好的体外跨血脑屏障(BBB)抗肿瘤效果,同时也进一步证明了RGDyC的肿瘤靶向作用.

为实现癌症的高效诊疗,生物医用材料领域的研究者在过去数十年中研究了多种可集诊断与治疗为一体的纳米复合材料,其中聚酰胺胺树状大分子由于其精确可控的结构、较好的单分散性以及生物相容性被普遍用作载体构建纳米诊疗试剂.通过树状大分子纳米技术,引入多种成像试剂及治疗试剂,并利用功能化修饰技术可构建具有良好诊疗效能的纳米诊疗材料.这些研究成果为解决癌症精确诊断及高效治疗提供了思路.本文中,笔者对近年来基于聚酰胺胺树状大分子的纳米诊疗试剂的制备及其在肿瘤成像和治疗中的应用进行综述,为开展相关研究提供参考.

目的:制备和表征羧基改性的聚酰胺—胺/纳米羟基磷灰石(PAMAM-COOH/n-HAP)复合材料,并探索其合成时的最佳质量比.方法:通过水热合成法制备不同质量比[m(PAMAM-COOH):m(n-HAP)]的PAMAM-COOH/n-HAP复合材料,利用傅里叶变换红外光谱、透射电镜以及热重分析对其化学信息、形貌和PAMAM-COOH结合到纳米羟基磷灰石上的量进行表征.结果:不同质量比[m(PAMAM-COOH):m(n-HAP)]均可成功制备PAMAM-COOH/n-HAP复合材料,且PAMAMCOOH/ n-HAP上PAMAM-COOH涂层厚度不一,其中质量比为1∶4时的厚度为(26.648±1.035)nm,明显高于其它各质量比的厚度(P<0.05),质量比为1∶2时厚度最小,仅为(6.620±0.501)nm.结论:成功制备不同质量比的PAMAM-COOH/ n-HAP复合材料,且PAMAM-COOH/n-HAP的最佳质量比为1∶4.