目的:探讨Nod样受体蛋白3（Nod-like receptor protein 3，NLRP3）在慢性肾脏病相关性血管新生内膜增生（neointimal hyperplasia，NH）中的作用及其机制。方法:野生型C57BL/6J雄性小鼠被随机分为正常对照组（ n=6）和实验组（ n=18），实验组小鼠用5/6肾脏切除和左颈总动脉结扎的方法建立NH模型。建模成功后，小鼠被随机分为NH模型组、NLRP3抑制剂组和药物对照组（ n=6/组）。 NLRP3基因敲除组C57BL/6J雄性小鼠建立NH模型后不做任何处理。3周后收集小鼠血清和颈动脉结扎处血管组织样本。苏木素-伊红（HE）染色观察小鼠血管组织病理改变；免疫荧光染色观察NLRP3相关蛋白的表达和定位；实时荧光定量PCR法检测小鼠血管组织NLRP3 mRNA的表达水平；比色法测定血管组织半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶1（caspase-1）活性水平。用10%尿毒症患者血清干预人主动脉血管平滑肌细胞（HASMCs）模拟尿毒症期机体内环境。转染NLRP3小分子干扰RNA（siRNA）或加入NLRP3抑制剂格列苯脲进行干预。实时荧光定量PCR法检测HASMCs的NLRP3 mRNA表达水平；比色法测定HASMCs caspase-1活性水平。 结果:NH模型组小鼠血清血肌酐、尿素氮水平较正常对照组显著升高（均 P<0.01）。HE染色结果显示，NH模型组小鼠血管内膜较对照组明显增厚，血管平滑肌细胞明显增生肥大，细胞核深染，细胞排列杂乱并向血管内膜面迁徙。NH模型组新生内膜与管腔比值较对照组显著增加（ P<0.01）。免疫荧光染色结果显示，与对照组相比，NH模型组小鼠血管组织NLRP3、caspase-1、IL-18、IL-1β和增殖细胞核抗原蛋白表达增加，α平滑肌肌动蛋白（α-SMA）表达下降（ P<0.01），NLRP3主要定位于血管平滑肌细胞，血管平滑肌细胞表现为合成表型。与NH模型组相比，NLRP3抑制剂组和 NLRP3基因敲除组小鼠NLRP3、caspase-1、IL-18、IL-1β和PCNA蛋白表达减少，α-SMA蛋白表达增加（均 P<0.01），血管病理改变减轻。尿毒症血清刺激组细胞NLRP3、IL-18、IL-1β mRNA表达量较健康血清组明显增加，溴脱氧尿苷（BrdU）摄取量增加（均 P<0.01）。转染NLRP3 siRNA和加入格列苯脲后，尿毒症血清刺激组NLRP3、IL-18、IL-1β mRNA表达较对照组明显减少，BrdU摄取量下降（均 P<0.01）。 结论:NLRP3炎症体在促进CKD相关性血管新生内膜增生中发挥重要作用，格列苯脲能有效减轻新生内膜增生。

目的 考察复方脑肽节苷脂注射液对细胞色素P450(CYP)1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4活性的影响.方法 将大鼠随机分为对照组和实验组,实验组每日尾静脉注射复方脑肽节苷脂注射液1.8 mL·kg-1,对照组给予0.9％NaCl,共10 d.最后一次给药30 min后,2组均灌胃Cocktail探针溶液(茶碱、安非他酮、瑞格列奈、甲苯磺丁脲、奥美拉唑、美托洛尔、咪达唑仑).在不同时间点采血,用LC-MS检测各探针的血药浓度,计算7个探针药的药代动力学参数,评价相应CYP450酶亚型的体内代谢活性.结果 对照组瑞格列奈的 AUC0-t为(942.01±234.99)ng·h·mL-1,AUC0-∞为(970.62±232.35)ng·h·mL-1,清除率(CL)为(328.28±83.20)L·h·kg-1,而实验组瑞格列奈的 AUC0-t 为(1 740.40±720.71)ng·h·mL-1,AUC0-∞为(1 757.03±714.44)ng·h·mL-1,CL 为(202.53±81.49)L·h·kg-1,与对照组相比,瑞格列奈的AUC0-t、AUC0-∞分别显著增加1.85倍、1.81倍,CL显著降低了 38.31％,其他探针药物的药代动力学参数差异无统计学意义.结论 复方脑肽节苷脂注射液可抑制CYP2C8的活性,而对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 和 CYP3A4 无显著影响.

目的 评价山东省内流通的格列齐特片(Ⅱ)的质量.方法 抽取国内 8 家企业生产并在山东省内流通的格列齐特片(Ⅱ)样品58 批,按药物溶出曲线测定和相似性比较技术指导原则方法进行溶出曲线考察,并采用相似因子(f2)法比较.按 2020 年版《中国药典(二部)》格列齐特片(Ⅱ)有关物质测定方法测定制剂中杂质B含量,并建立杂质谱.结果 各企业样品溶出曲线与参比制剂比较,f2 范围在 58.7～80.2 之间,相似性良好.各企业样品均有杂质B检出,杂质B含量在 0.000 06%～0.001 76%之间,其中G企业样品检出批数及含量高于其他企业;建立的杂质谱主要存在 6种杂质,指认出其中 4种分别为对甲苯磺酰脲、对甲苯磺酰胺、杂质B、杂质Ⅰ.结论 不同企业间样品质量存在一定差异,主要表现在溶出度和杂质含量方面.山东省内流通的格列齐特片(Ⅱ)药品整体质量良好,为了进一步提高产品的安全性和有效性,建议对其有关物质进行控制.

背景 我国人口老龄化日益加剧,老年人多病共存及多重用药现象增多,故其发生药物相互作用及药物不良反应的风险较高.目前我国对老年人潜在不适当用药(PIM)的研究较少,临床上老年人的PIM问题尚未得到充分重视.目的 依据 2019 年版Beers标准回顾性分析门诊老年患者PIM发生情况及影响因素,为临床老年患者合理用药提供更精准的用药指导.方法 2022-01-10,利用湖南师范大学附属长沙医院的"智慧药学平台"调取 2021年 1-12 月门诊老年患者处方,采用 2019 年版Beers标准对每张处方进行独立评价,分析PIM发生情况.采用多因素Logistic回归分析PIM的影响因素.结果 本研究共收集 39275 张处方,患者平均年龄为(74.0±6.8)岁,平均疾病诊断种数为(1.49±0.81)种,平均用药种数为(2.70±1.75)种.PIM发生率为 31.72%(12458/39275),与药物相关的PIM 11134 次,与疾病相关的PIM 23 次,老年患者慎用药物的PIM 2109 次,老年患者应避免的药物间相互作用的PIM 99 次,肾功能不全老年患者须避免使用的PIM 2 次、须减少用药剂量的PIM 8 次.处方PIM发生率较高的科室为神经内科 1908 次(61.17%)、老年病科 972 次(49.49%)、全科医学科 1495 次(42.21%),主要涉及的药物为苯二氮(卓)类药物、质子泵抑制剂、口服非甾体抗炎药和格列苯脲等.多因素Logistic回归分析显示,老年患者发生PIM的独立危险影响因素为年龄、疾病诊断种数和用药种数(P＜0.05).结论 患者年龄增大、疾病诊断种数和用药种数增加是PIM发生的主要危险因素,临床医师和药师应对此予以重视,做好潜在用药风险筛查,促进合理用药.

目的 观察原儿茶醛(protocatechuic aldehyde,PCA)对大鼠肠系膜上动脉血管环的舒张作用,并探讨其相关机制.方法 使用Myograph动态描记系统,分别记录高钾(60 mmol/L)、5-羟色胺(5-HT)、苯肾上腺素(PE)对大鼠离体血管环的收缩作用;观察不同浓度PCA对高钾(60 mmol/L)、5-HT、PE预收缩血管环的舒张作用;用高钾(60 mmol/L)预收缩血管后,分别用内皮机制抑制剂左旋硝基精氨酸甲酯(L-NAME)、吲哚美辛(Indo)、1H-[1,2,4]恶草灵并[4,3-a]喹喔啉-1-酮(ODQ)以及钾通道阻断剂四氨基吡啶(4-AP)、四乙胺(TEA)、氯化钡(BaCl2)、格列苯脲(Glib)作用于血管环后,观察PCA对预收缩血管环的舒张作用,研究PCA的作用机制.结果 PCA在10-6~10-3 mol/L浓度范围内,对高钾(60 mmol/L)和5-HT引起的血管收缩有浓度依赖性的舒张作用(P<0.01);内皮机制抑制剂Indo对PCA引起的舒张有抑制作用(P<0.05);钾离子通道阻滞剂4-AP和BaCl2对PCA引起的舒张有抑制作用(P<0.01).结论 PCA具有舒张血管作用,其作用与抑制钾离子通道和内皮机制有关.

目的 探讨尼可地尔抑制单肺通气时塌陷肺损伤的作用及可能机制.方法 选用清洁级日本大耳白兔24只.随机分为S组(双肺通气+开胸)、C组(单肺通气+开胸+生理盐水)、N组(单肺通气+开胸+尼可地尔)和J组(单肺通气+开胸+尼可地尔+格列苯脲),每组6只.予静脉麻醉诱导后,行气管切开置入自制双腔气管导管实施机械通气.配合听诊法、气泡试验法和直接观察法将动物进行单肺通气和双肺通气,模拟开胸手术.取非通气肺保存处理,测湿/干重比(W/D)和丙二醛(MDA)浓度.采用Western blot法检测非通气侧肺组织蛋白激酶B(Akt)、p-Akt和NF-κB蛋白含量.结果 N组、C组和J组的W/D和MDA浓度明显高于S组(P＜0.05),但N组明显低于C组(P＜0.05),J组明显高于N组(P＜0.05).N组p-Akt蛋白含量和p-Akt/Akt明显高于S组、C组和J组(P＜0.05).C组NF-κB蛋白含量明显高于S组和N组(P＜0.05),N组明显低于J组(P＜0.05).结论 尼可地尔在家兔单肺通气时对非通气侧肺的塌陷及复张有保护作用,可能通过PI3K/Akt通路发挥作用,并且通过下调NF-κB减轻肺损伤.

患者男性,68岁.因左眼突发视物模糊2个月、加重1 d,于2015年9月28日至首都医科大学附属北京友谊医院眼科就诊.既往史:高血压30年,高压最高200 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa),低压最高100 mmHg,口服吲达帕胺片、硝苯地平控释片治疗,血压控制稳定.2型糖尿病20年,口服二甲双胍、格列美脲治疗,现血糖控制好.脑梗死1年(2014年7月25日),口服阿司匹林、阿托伐他汀治疗.1年前(2014年9月),患者因左颈内动脉重度狭窄(狭窄90%),行左颈内动脉支架置入术.7年前(2008年)患者因左眼老年性白内障,行左眼白内障超声乳化抽吸+人工晶状体置入手术.4年前(2011年)患者因右眼老年性白内障,行右眼白内障超声乳化抽吸+人工晶状体置入手术.3d前,患者因左眼后发性白内障,行左眼掺钕钇铝石榴石晶状体激光后囊切开术.吸烟、饮酒30年,已戒烟、戒酒1年.2个月前(2015年8月1日),患者突发左眼视物模糊,视力(国际标准视力表)右眼1.0,左眼0.25,眼压(非接触眼压计)右眼9 mmHg,左眼11 mmHg,双眼前节未见异常,眼底见双眼动脉变细,左眼著,视网膜散在出血点及硬性渗出(图1);FFA示双眼少许视网膜微动脉瘤和小片出血遮挡,左眼臂-视网膜循环时间延长,晚期视网膜血管壁荧光着染(图2,3);结合眼底检查诊断双眼糖尿病视网膜病变Ⅱ期.予改善循环、保护神经等药物治疗.1d前,患者自觉症状加重,复查:视力右眼1.0,左眼0.08,眼压右眼14 mmHg,左眼24 mmHg,左眼虹膜大量丛状新生血管(+++)(图4),眼前节未见其他异常,眼底所见较2个月前无变化,复查FFA未见视网膜非灌注区及新生血管生长.

目的 尼可地尔对单肺通气中塌陷肺组织缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor,HIF)-1a(HTF-1α)表达的影响.方法 选用清洁级新西兰白兔24只,随机分为sham组(S组,双肺通气+开胸)、阴性对照组(C组,单肺通气+开胸+生理盐水)、尼可地尔组(N组,单肺通气+开胸+尼可地尔)、拮抗剂组(J组,单肺通气+开胸+尼可地尔+格列苯脲),每组6只.麻醉诱导后,行气管切开置入自制双腔气管导管实施机械通气.S组仅麻醉手术,不单肺通气,其他三组均有单双肺通气,并在手术开始前输注干预药物.N组在单肺通气前由静脉输入尼可地尔100 μg· kg-1·h-1,输注1h.C组输注等量生理盐水.J组在实施单肺通气前由静脉输入格列苯脲75 μg·kg-1·h-1及尼可地尔100 μg·kg-1·h-1,输注1h.取非通气肺保存处理,测湿／干重比(W/D)和SOD活性.采用Western blot法检测非通气肺组织HIF-1α蛋白含量,实时定量PCR (qRT-PCR)法检测非通气肺组织HIF-1α mRNA表达量.结果 C组和J组非通气侧肺W/D明显高于,SOD活性明显低于S组和N组(P＜0.05).C组、N组和J组HIF-1α蛋白和HIF-1α mRNA表达量明显高于S组,且N组明显高于C组和J组(P＜0.05).结论 尼可地尔在家兔单肺通气时对非通气侧肺有保护作用,减少氧化应激,并且作用于mito KATP,通过上调HIF-1α发挥作用.

目的 探讨二甲双胍联合瑞格列奈对老年2型糖尿病(T2DM)患者的疗效及外周血单核细胞趋化蛋白(MCP)-1和核因子(NF)-κB水平的影响.方法 T2DM患者136例随机分为观察组和对照组各68例.观察组给予口服盐酸二甲双胍联合瑞格列奈治疗,对照组给予口服盐酸二甲双胍联合格列苯脲治疗.检测并比较两组治疗前及治疗后第3、6、12周末空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(PBG)水平.比较两组治疗前及治疗12 w末糖化血红蛋白(HbA1c)、三酰甘油(TG)、胰岛素分泌指数(HO-MA-β)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)及外周血MCP-1、NF-κB水平.比较两组治疗期间不良反应发生情况.结果 治疗3、6、12 w末,观察组FBG、PBG水平均显著低于对照组(P<0.05).观察组治疗后HbA1c、HOMA-IR水平显著低于对照组,HOMA-β水平显著高于对照组(P<0.05).观察组治疗后外周血MCP-1水平显著低于对照组(P<0.05).两组不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05).结论 在老年T2DM患者的治疗中,相对应用二甲双胍联合格列苯脲的治疗方案,应用二甲双胍联合瑞格列奈的治疗方案可提高血糖控制效果、有效降低患者胰岛素抵抗程度和外周血MCP-1水平,有助于提高临床疗效及防控并发症.

目的:研究双龙方对大鼠离体肠系膜动脉血管舒缩功能的影响,探讨其可能存在的机制.方法:应用离体微血管动力描记技术和离子通道特异性阻断方法,考察双龙方对大鼠肠系膜动脉环直接舒张作用,及对受体依赖型、电压依赖型钙通道功能的影响,和钾离子通道抑制剂对双龙方舒张血管作用的影响.结果:双龙方可舒张大鼠肠系膜上动脉,32、16、8g生药/L组与空白对照组比较有显著性差异(P＜0.01).双龙方8g生药/L组5-HT最大收缩达到KCl预收缩高度(Emax),与空白对照组比较显著降低(P＜0.01).双龙方8、4、2g生药/L浓度组中,NA的Emax较空白对照组显著下降(P＜0.01,P＜0.05).双龙方8、4g生药/L组KCl Emax较空白对照组均显著降低(P＜0.01).双龙方8g生药/L组CaCl2 E max较空白对照组显著降低(P＜0.01).4种类型钾离子通道抑制剂4-氨基吡啶、氯化钡、格列苯脲、四乙胺干预后,双龙方20、10g生药/L组血管的舒张幅度与空白对照组比较,无显著性差异.结论:双龙方有显著的扩张血管作用,其舒张血管的作用机制与抑制电压依赖型钙离子通道功能及5-羟色胺、去甲肾上腺素受体有关.