目的 对新型抗结核分枝杆菌药普托马尼各合成路线涉及的3个共性工艺杂质:(S)-叔丁基二甲基硅烷缩水甘油醚(杂质Ⅰ)、(S)-丁酸缩水甘油酯(杂质Ⅱ)、4-三氟甲氧基溴苄(杂质Ⅲ)进行遗传毒性评价并建立相应的质量控制方法.方法 分别采用基于专家规则和统计学原理的2种互补的(定量)构效关系[(Q)SAR]模型(Derek和Sarah)对普托马尼中3个工艺杂质的遗传毒性进行评价和分类;根据评价结果建立气相色谱-串联质谱(GC-MS/MS)法,采用分时段多反应监测(MRM)模式同时对这3个工艺杂质进行测定,并阐述这3个工艺杂质在EI源下的质谱裂解规律.结果 杂质Ⅰ和杂质Ⅲ Derek评估结果均为阳性,Sarah评估结果分别为模棱两可和阴性,依据ICH M7指南分类为3类致突变杂质;杂质Ⅱ Derek评估结果为阳性,Sarah结果显示有明确的Ames阳性实验结果,为2类已知致突变杂质.3个工艺杂质均需按照毒理学关注阈值(TTC)进行控制,建立的GC-MS/MS法经验证3个杂质可有效分离,线性关系良好,方法定量限均低于拟定限度的15％,平均回收率(m=9)分别为105.5％、104.4％和108.5％,重复性RSD(n=6)分别为2.2％、5.8％和2.2％.3批样品均检出杂质Ⅲ.结论 建立的GC-MS/MS法操作简单,专属性强,灵敏度高,可用于普托马尼中3个潜在致突变杂质的测定.由于杂质Ⅱ也是恶唑烷类抗菌药如利奈唑胺、咔哒唑胺、泰地唑胺等的共性工艺杂质,因此本研究也为其他恶唑烷类抗菌药中杂质Ⅱ的质量控制提供了参考.

目的:对左羟丙哌嗪和羟苯磺酸钙的已知杂质进行遗传毒性评价,并对现行标准杂质限度的合理性进行评价.方法:按照ICH M7指导原则的要求,采用基于专家知识规则的Derek和基于统计学的Sarah两类(Q)SAR评价系统,对左羟丙哌嗪的3个杂质右羟丙哌嗪、苯基哌嗪、缩水甘油,羟苯磺酸钙及其杂质Ⅰ(氢醌)进行评价和分类.对于确定为遗传毒浊杂质的,根据药物临床用量计算杂质的暴露量,并按照遗传毒性杂质相关指导原则的要求,对其标准限度进行评估.结果:右羟丙哌嗪、苯基哌嗪预测结果为阴性,缩水甘油和氢醌预测结果为阳性,且分类为1类.缩水甘油的标准限度低于可接受安全剂量.氢醌的标准限度过高,存在安全隐患.结论:缩水甘油和氢醌为1类遗传毒性杂质,缩水甘油的标准限度合理,氢醌的标准限度应该进一步严格.

目的:对药物杂质5-羟甲基糠醛进行遗传毒性评价,并对其标准限度的合理性进行评价.方法:对中国药典2015年版收载5-羟甲基糠醛作为杂质的药物进行汇总分析,按照ICH M7指导原则的要求,采用基于专家知识规则的Derek和基于统计学的Sarah两类in silico评价系统,对5-羟甲基糠醛进行遗传毒性评价,并以葡萄糖和果糖作为母药对其进行分类.根据药物临床用量计算5-羟甲基糠醛的暴露量,并按照遗传毒性杂质相关指导原则的要求,对其标准限度进行评估.结果:5-羟甲基糠醛in silico遗传毒性预测结果为阳性,分类为2类.根据相关品种的临床用量计算的暴露量,5-羟甲基糠醛的标准限度远高于基于毒理学关注阈值的限度,存在安全隐患.结论:5-羟甲基糠醛为2类遗传毒性杂质,其标准限度应该进一步严格.

目的 研究目前国际上食品中遗传毒性致癌物风险评估方法,为建立我国遗传毒性致癌物风险评估技术体系提供方法学支持.方法 收集目前国际上食品中遗传毒性致癌物风险评估方法的科研文章和指南文件,梳理、对比各种方法的优缺点及其适用范围,研究其中可为我国风险评估借鉴和参考的内容.结果 目前国际上对食品中遗传毒性致癌物进行风险评估的主要方法包括尽可能低作用水平(ALARA),毒理学关注阈值(TTC),低剂量外推和暴露限值(MOE).尽管ALARA原则容易理解,但是它不能给出任何一个风险程度的指导,所以不能为制定现实的风险管理建议提供可靠的依据.在致癌剂量-反应关系数据缺乏或不足的情况下,若符合毒理学关注闽值适用范围,可以采用毒理学关注阈值的方法进行筛选评估.当来自动物试验的致癌数据可用时,可以采用暴露限值法,也可采用低剂量外推的方法,但推荐优先采用暴露限值法.结论 我国应在充分参与国际遗传毒性物质风险评估相关工作的基础上,深入开展遗传毒性物质基础研究,尽快建立遗传毒性物质风险评估技术体系.

药物中的DNA反应性杂质水平应按照M7指导原则中的策略进行控制.杂质的分类基础是已有的相关致突变性及致癌性数据,当特定化合物的数据缺乏时,则需借助于定性的结构活性关系(QSAR)信息来判断.毒理学关注阈值(TTC)的概念来自于FDA对食品中所含的微量化合物的控制策略,由致癌性已知的物质的半数致瘤率(TD50)暴露量线性外推至使肿瘤发生率增加1/106(早期临床研发阶段)及1/105(药物研发较后阶段)的杂质暴露水平,当DNA反应性杂质水平低于TTC时,由于杂质暴露导致肿瘤发生的额外风险是可以忽略不计的.本文对化学药物中常见杂质及食品中微量污染物中的警示结构进行了比较和分析,并基于对M7的理解对其暴露阈值提出了一些建议.

目的 采用顶空气相色谱法测定甲钴胺中的基因毒性杂质.方法 采用CP-Sil 8 CB毛细管色谱柱(30 m×0.25 mm,0.5 μm),程序升温(起始温度40℃、维持6 min,以60℃·min-1升温至200℃、维持3 min),顶空瓶平衡温度70℃,平衡时间60 min.结果 回归方程为:Y=-7.813×10-4X +5.4×10-4(r =0.9996),平均回收率为101.8％,RSD=2.87％.结论 所用方法专属性强、准确、灵敏,可用于甲钴胺中基因毒性杂质的检测.

毒理学关注阈值(TTC)是一种建立在与化合物结构相关的毒性数据库基础之上的风险评估方法,现已被全球多个国家和地区用于食品包装材料和添加剂等的安全性风险评定.医疗器械毒理学风险评估为医疗器械生物学评价的重要组成部分,将TTC方法应用到医疗器械中可沥滤物的风险评价可以有效减少或豁免某些不必要的生物相容性试验,但同时也需要考虑不同接触时间和接触途径对TTC适用性的影响.该文重点就TTC在医疗器械生物学评价中的适用性进行分析,旨在为将来TTC在医疗器械生物学评价中的应用奠定基础.

目的 应用RISK21框架和工具分析我国2～6岁儿童邻苯二甲酸二(2-乙基)己基酯(DEHP)、邻苯二甲酸二丁酯(DBP)、邻苯二甲酸二异壬酯(DINP)、邻苯二甲酸丁基苄基酯(BBP)、邻苯二甲酸二异丁酯(DIBP)、邻苯二甲酸二甲酯(DMP)、邻苯二甲酸二乙酯(DEP)7种邻苯二甲酸酯类物质(PAEs)的膳食暴露风险,为风险管理决策提供科学基础.方法 以PAEs的毒性为纵坐标,以暴露为横坐标,以暴露限值(MOE)和不确定系数为参数,应用RISK21工具中RISK PLOT模块,通过矩阵计算,以图形展示2～6岁儿童暴露于7种PAEs的风险大小和等级.应用TTC PLOT模块,分析毒理学资料缺乏的DMP、DEP、DIBP 3种PAEs的暴露风险.结果 RISK PLOT表明一般人群7种PAEs均处于风险较低的绿色区域;高食物消费量人群7种PAEs暴露风险排序为DBP、DIBP、DEHP、DMP、DEP、DINP及BBP,TTC PLOT显示我国2～6岁儿童DMP、DEP、DIBP膳食暴露风险低于相应的毒理学关注阈值(TTC).结论 RISK21框架和工具可应用于风险评估及其后期的管理决策,RISK21分析结果表明我国2—6岁儿童7种PAEs膳食暴露风险较低.

为获得静脉途径镍暴露的NOAEL以便科学高效地评价含镍医疗器械的生物相容性,该研究通过两个阶段,第一阶段4.9、3.7、2.5 mg/(kg·d),第二阶段1.2及0.25 mg/(kg·d),共5个剂量组以连续14 d静脉给予SD大鼠含镍离子(Ni2+)溶液的方式,研究镍对大鼠的亚慢性全身毒性作用,结果显示当给予镍离子剂量为0.25 mg/(kg·d)时,大鼠未表现出亚慢性全身毒性反应,并经镍钛合金材料验证该结论.由此以100倍安全因子推算,对于体重60 kg成人,镍离子的TTC为150μg/d.

人类免疫缺陷病毒(HIV)是侵袭人类免疫系统的病原体.早在20世纪80年代初期,HIV已被美国科学工作者识别,但未引起美国政府重视.至1999年,全球新感染的HIV患者达到最高峰,累计3.16亿例;至2006年,全世界因HIV患者尚无足够有效治疗药物加以控制,HIV感染者发展至晚期,成为获得性免疫缺陷综合征(AIDS),简称艾滋病.人体免疫系统中最重要的CD4+与T淋巴细胞受到大量破坏,使人体免疫功能丧失,易感染各种疾病和恶性肿瘤,死亡率达峰值,累计死亡达195万例.引起世界各国政要、卫生监管部门和民众高度重视和关注.科学工作者深入调查HIV传染性病原体,并着手研制抗HIV药物.第一个抗HIV逆转录病毒抑制药齐多夫定片于2009年7月23日由美国食品药品管理局(FDA)批准上市,其后,陆续研制6大类近40多个品种抗HIV药物供临床治疗使用.将不同作用机制抗HIV药物序贯用药或组成复方药物,形成高效抗逆转录病毒疗法(HAART),亦称为鸡尾酒疗法,有效地控制了HIV蔓延和发展.把引起全球谈"艾"色变、死亡率极高的病毒性传染病变成可控可治的慢性传染病.为加强对HIV在全球流行的防控协调,联合国下属6大部门于1996年1月1日在日内瓦成立联合国艾滋病联合规划署(UNAIDS),并分别于2001年和2006年在联合国大会提出《关于艾滋病毒/艾滋病问题的承诺宣言》和《关于艾滋病毒/艾滋病问题的政治宣言》,供各国首脑及其代表审议.2014年7月20日第20届世界艾滋病大会在澳大利亚墨尔本召开,UNAIDS执行主任提出,到2020年实现"90/90/90"目标,即90％HIV携带者知晓自己的状况,90％HIV携带者能接受抗逆转录病毒(ARV)药治疗及90％HIV接受治疗的携带者中检查不到HIV病毒载荷,以及于2030年全球终结HIV感染的愿景.UNAIDS于2020年7月发布《全球艾滋病最新情况》,该报告表明全球抗HIV已取得重大进展.2018年全球新增HIV感染者约170万例,比2010年下降16％.而全球因AIDS相关疾病死亡人数仍高达77万例,要完成到2020年把死亡人数控制在50万以下的目标,困难重重.2018年新增HIV感染病例离至2020年下降75％的全球目标相距甚远.减少新增HIV感染人数、提升治疗可及性、终结AIDS相关死亡进展速度正在放缓.世界卫生组织于2017年7月26日发布《2017年艾滋病病毒耐药性报告》,在亚洲、非洲、拉丁美洲抽查11个国家,有6个国家逾10％服药者体内出现对ARV药物耐药的HIV毒株.一旦超过10％这一阈值,如不采取有效措施,未来5年全球将新增13.5万例死亡和10.5万例新HIV感染者.目前全球3 670万例HIV感染者中,有1 950万例获得ARV药物治疗.出现耐药问题,其原因是感染者无法持续获得高质量ARV药物治疗和护理服务,导致其血液中HIV载量上升,只能改用更昂贵的治疗药物.UNAIDS受慈善基金来源的限制,许多国家难以负担全额费用.出现耐药的感染者也存在将耐药病毒传染给他人的可能性,使情况愈发严重.另一方面,在HAART时代,ARV药物出现治疗失败和耐药性仍然是世界范围内的难题.需要有作用机制不同的新型药物应对此挑战.自十多年前HIV整合酶链转移抑制药问世后,还没有一种新类别的药物加入ARV治疗药物库.福替沙韦(fostemsavir)是HIV融合抑制药,由美国百时美施贵宝(BMS)制药公司研制,对现有的ARV任何药物均有抑制活性.福替沙韦是活性成分替米沙韦(temsavir)的前体药,通过直接与病毒表面的糖蛋白120(gp120)亚基结合,可阻止HIV病毒与宿主免疫系统CD4+T细胞和其他免疫细胞结合,从而抑制HIV感染细胞复制,独特的作用机制使福替沙韦有助于对大多数ARV药物产生耐药性的HIV感染者提高疗效.2014年12月28日,由英、美、日合资的ViiV医药保健公司以14亿美元收购BMS全部在研艾滋病药物.2019年12月5日,ViiV公司向FDA递交福替沙韦缓释片新药上市申请(NDA).FDA授予该药突破性治疗药物资格,并给予快速通道审评待遇.2020年7月2日,FDA批准福替沙韦缓释片上市,商品名为Rukobia?.用于治疗曾经尝试过多种ARV药物疗法,由于耐药性、不耐受性或安全性而未能成功治疗的HIV感染者.该文对福替沙韦缓释片的非临床和临床药理毒理学、临床研究、不良反应、适应证、剂量与用法、用药注意事项及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍.