神经酰胺作为结构骨架可构成各种复杂鞘脂，是脂毒性发挥作用的核心鞘脂代谢物。近年来多项研究表明，肠源神经酰胺在多种代谢性疾病进程中发挥重要作用，可以通过激活不同组织和细胞的线粒体氧化应激、内质网稳态失调及炎性反应机制等影响疾病进程。肠组织能够直接感知肠道微环境变化(如饮食结构变化、菌群结构及其代谢产物改变等)，响应多种不同的信号刺激(如胆汁酸、低氧和炎性反应信号等)，激活包括法尼酯衍生物X受体(FXR)、缺氧诱导因子-2α(HIF-2α)等信号调节通路，以直接或间接的方式调控神经酰胺代谢。因此，深入探究肠源神经酰胺对不同代谢性疾病发展过程的影响，将为预防和治疗相关疾病提供重要的理论和实践依据。

法尼酯X受体(farnesoid X receptor,FXR),是由配体激活、维持机体稳态的一种转录因子.作为一种多功能核受体,入核后与视黄醛衍生物受体(retinoid X receptor,RXR)形成异质二聚体,与反向重复序列-1(inverted repeat-1,IR1)结合调节靶基因表达.其靶基因涉及脂肪酸、胆汁酸、葡萄糖代谢,进而决定了FXR与胆汁淤积、糖尿病、高血压、脂质紊乱等代谢性疾病的密切联系.研究表明,多个FXR基因多态性位点与代谢性疾病的发生密切相关,如rs56163822与糖代谢紊乱相关,rs35724和rs10860603会影响身体质量指数(body mass index,BMI).本文拟就近年来FXR参与代谢途径及其基因多态性与代谢性疾病的相关性作一综述,为代谢性疾病的发生几率评估及提前干预提供新思路.

目的 探讨汉族人群法尼酯衍生物X受体(FXR)基因多态性与肺炎脓毒症临床转归的相关性.方法 共募集肺炎脓毒症病人194例.以改良的多重连接酶检测反应(improved multiplex ligation detection reac-tion,iMLDR)技术,对FXR基因中11个常见的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)位点进行基因分型.采用非条件Logistic回归分析,校正年龄、性别、吸烟、饮酒、急性生理与慢性健康评分(APACHEⅡ)等因素后,在不同遗传模式下分析各位点基因型与脓毒症临床转归(脓毒性休克、器官功能障碍、死亡)的相关性.结果 rs17030270 GG基因型发生重度器官功能障碍的风险较AA/AA+GA型增高,比值比(odds ratio,OR)和95％置信区间(confidence interval,CI)分别为[7.13(1.83～27.77),P=0.0043和6.98(2.04～23.90),P=0.0018)];rs11110411 CC基因型较TT/TT+CT发生重度器官功能障碍的风险增高,[OR(95％CI)=4.72(1.24～18.00)和4.13(1.50～11.32)];rs35735 TT基因型较GG/GG+GT发生重度器官功能障碍的风险增高[OR(95％CI)=6.52(1.58～26.98),P=0.013和6.50(1.69～25.02),P=0.0063];rs1030454 GG基因型较AA/AA+GA发生重度器官功能障碍的风险降低[OR(95％CI)=0.05(0.01～0.52),P=0.012和0.09(0.01～0.80),P=0.0058],GA+GG较AA发生重度器官功能障碍的风险降低[OR(95％CI)=0.29(0.12～0.72),P=0.0065].未发现基因多态性位点与脓毒性休克和死亡相关.结论 FXR基因多态性可能与肺炎脓毒症器官功能障碍相关.

目的 观察中药茵陈蒿汤(YCH-)对梗阻性黄疸大鼠模型中G蛋白耦联受体5(TGR5)、法尼酯衍生物X受体(FXR)变化并探讨其机制.方法 24只大鼠随机分为假手术组(Sham)、胆总管结扎组(BDL)、茵陈蒿汤组(BDL+ YCHT)并建模,检测肝功能相关指标;酶联免疫吸附法检测白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-a)的水平;免疫组织化学法检测肝组织TGR5蛋白的变化;实时荧光定量聚合酶链反应(FQ-PCR)和Western blot测定肝组织TGR5、FXR mRNA及蛋白表达水平.结果 BDL组大鼠谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总胆红素(TBil)、直接胆红素(DBil)、总胆汁酸(TBA)等明显增高(P均=0.000)且血清IL-1、IL-6和TNF-α也显著增高(P=0.002、0.000、0.004);与BDL组比较,BDL+ YCHT组各项肝功能指标均明显降低(P=0.005、0.000、0.028、0.009、0.029)且IL-1、IL-6和TNF-α也显著降低(P=0.021、0.042、0.037);BDL组TGR5表达明显增高(P=0.030),BDL+ YCHT组的表达也明显高于BDL组(P=0.042);BDL组TGR5 mRNA及蛋白表达明显增加(P均=0.000)而FXR mRNA和蛋白表达却明显降低(P均=0.000);BDL+ YCHT组较BDL组TGR5、FXR mRNA及蛋白的表达均显著升高(P=0.007、0.032、0.007、0.000).结论 梗阻性黄疸时肝组织TGR5表达增高而FXR的表达降低.YcHT治疗梗阻性黄疸大鼠模型有明显疗效,可能通过促进TGR5、FXR的表达减轻肝脏损伤.

胆汁淤积性肝病是指肝内外各种原因造成的胆汁形成、分泌和排泄障碍,严重危害着人类的身体健康,目前尚无根治性的治疗手段.20世纪末的研究发现胆汁酸是法尼酯衍生物X受体(FXR)的天然内源性配体,通过激动FXR引起的负反馈调节自身的合成与排泄.自此,靶向FXR成为治疗胆汁淤积性肝病的新热点,相关候选药物不断涌现.本文细述了FXR的结构与功能,及其在胆汁酸代谢、脂代谢等过程中的重要调节作用,介绍了靶向FXR的药物(FXR激动剂)在胆汁淤积性肝病(原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎和非酒精性脂肪性肝病)治疗中的临床应用进展.此外,进一步拓展了近年来比较新颖的在研FXR激动剂对胆汁淤积性肝病及其他疾病(骨病和心肌梗死)的基础研究新进展.

目的:探讨法尼酯衍生物X受体(FXR)在脾气虚证糖尿病大鼠肝脏中的表达状况.方法:40只SD大鼠随机分为正常对照组(NC组)和糖尿病模型组(DM组),检测空腹血糖(FPG)、空腹血清胰岛素(FINS),计算胰岛素敏感指数(ISI),取NC组和DM组肝脏组织,免疫组织化学法检测大鼠肝脏组织的FXR蛋白表达水平.结果:DM组FPG、FINS水平显著高于NC组,ISI显著低于NC组,差异均有统计学意义(P＜0.05).FXR在DM组肝脏中表达显著低于NC组(P＜0.05).结论:FXR是一个潜在的脾气虚证糖尿病发生生物标记物,其具体机制有待于进一步探索.

目的 总结法尼酯衍生物X受体(farnesoid?X?receptor,FXR)在肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)调控机制中的研究进展及其在临床中可能的应用价值.方法 对目前国内外有关FXR在HCC发生、发展中的作用机制研究的相关文献进行综述.结果 在HCC的发生、发展中,通过炎症相关通路及表观遗传沉默可下调FXR的表达,并且FXR在HCC中下调、治疗靶点、肿瘤耐药等调节机制中发挥着重要的作用.结论 FXR在HCC的发生、发展中具有调控作用,深入研究FXR在HCC发生、发展的作用机制可使FXR有望成为其治疗的潜在靶点.

目的:探讨电针预处理对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护机制.方法:将SPF级雄性Wistar大鼠88只,随机分为正常组、假手术组、模型组和电针组,每组22只.正常组常规饲养7 d,不做任何处理;假手术组和模型组每日捆绑1次,每次20 min,共7 d;电针组电针"内关""足三里""关元"穴,每天1次,频率2 Hz、强度为1 mA的连续波,每次20 min,共7 d.第8天,正常组采用10％乌拉坦(10 mL/kg)腹腔注射麻醉后60 min腹主动脉取血,再取心脏组织;模型组与电针组结扎左冠状动脉前降支20 min,再灌注40 min后取样;假手术组开胸后不做任何处理,60 min后取样.采用氯化硝基四氮唑蓝(NBT)染色法测定缺血再灌注损伤后大鼠心肌梗死的面积和梗死区质量,采用酶联免疫分析法检测心肌损伤标志物和炎性因子[血清乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸激酶(CK)、血清肌钙蛋白(cTnI)]含量,采用荧光定量PCR法检测法尼酯衍生物X受体(FXR)、小异二聚体配体(SHP)基因表达情况.结果:①与正常组比较,假手术组心肌梗死面积与梗死区质量比较差异无统计学意义(均P>0.05),模型组的梗死面积与梗死区质量均升高(均P<0.01),电针组的梗死面积与梗死区质量均低于模型组(均P<0.01).②与正常组比较,假手术组血清LDH、CK、cTnI各项指标比较差异无统计学意义(均P>0.05);与正常组比较,模型组血清LDH、CK和cTnI水平均升高(均P<0.05),电针组血清LDH、CK和cTnI水平均低于模型组(均P<0.05).③模型组FXR、SHP基因表达水平明显高于正常组(P<0.05),电针组FXR、SHP基因表达水平低于模型组(均P<0.05).结论:电针预处理能显著改善大鼠心肌缺血再灌注后的心功能,降低梗死面积,减少炎性因子,下调FXR/SHP的基因表达,其保护作用可能是基于调控FXR/SHP凋亡信号通路产生的.

胆汁反流引起胃黏膜慢性炎症、化生是胃癌发生的重要始动因素.法尼酯衍生物X受体(FXR,又名NR1H4)是可被胆汁酸激活的转录因子.近年来研究发现,FXR不仅参与胆汁酸、脂质、糖类和氨基酸代谢,还与消化道恶性肿瘤的发生、发展密切相关.激活FXR对胃黏膜的慢性刺激和炎症具有防御性保护作用,而FXR缺陷则会加剧胃的炎症并促进肿瘤的发生、发展.FXR在抑制胃癌发生、发展中的作用是肯定的.

目的 探讨鞣料云实酸在体外通过法尼酯衍生物X受体(FXR)相关通路对肝内胆汁淤积的改善作用.方法 用不同浓度(25、50、100μg/mL)的鞣料云实酸处理LO2细胞.在细胞实验中,FXR表达由慢病毒转导或GW4064处理上调,由siRNA技术或guggulsterones治疗下调.采用实时PCR和Western blot检测FXR、SHP1、SHP2、CYP7A1、NTCP的mRNA和蛋白水平.结果 鞣料云实酸增加了FXR、SHP1、SHP2的mRNA和蛋白表达水平,并降低了CYP7A1、NTCP的mRNA和蛋白表达水平.在使用不同的方法对FXR进行上调或下调后,鞣料云实酸仍然可以增加FXR、SHP1、SHP2的mRNA和蛋白表达水平,同时降低CYP7A1和NTCP的蛋白表达水平,特别是在高浓度的时候.结论 鞣料云实酸在肝细胞中发挥保护作用,可以通过刺激FXR相关的通路阻止肝内胆汁淤积的有害活动.