目的:分析达沙替尼相关肺动脉高压（PH）的临床特点。方法:检索国内外有关数据库（截至2020年12月31日），收集报道达沙替尼相关PH的病例报告类文献，记录患者的一般情况、达沙替尼剂量、PH发生时间、临床表现、干预措施和转归等，进行描述性统计分析。结果:纳入分析的文献为24篇，报道患者25例，男性16例，女性9例；年龄23~73岁，平均50岁；慢性粒细胞白血病（CML）22例，急性淋巴细胞白血病（ALL）3例；达沙替尼剂量为140 mg/d者14例，100 mg/d者7例，70 mg/d者2例，不详2例；开始服用达沙替尼至发生PH的时间为10 d~144个月，中位时间37个月；出现不同程度呼吸困难症状者24例，水肿8例，肝肿大5例，颈静脉扩张5例，咳嗽、胸闷各3例，胸痛2例，乏力1例；胸部CT、胸部X线或超声心动图检查提示出现胸腔积液和/或心包积液者20例；WHO功能分级为Ⅳ级者8例，Ⅲ级9例，Ⅱ级4例，不明4例。右心导管和/或超声心动图检查显示25例患者肺动脉平均压和/或肺动脉收缩压均升高。诊断PH后，24例患者遵医嘱停用达沙替尼，其中22例给予磷酸二酯酶5抑制剂、内皮素受体拮抗剂、利尿剂、糖皮质激素等治疗，2例未予特殊干预；1例自行间断服用达沙替尼。19例患者换用其他酪氨酸激酶抑制剂。停用达沙替尼并对症治疗1周至36个月（平均7个月）后，好转17例，部分好转7例，不详1例。结论:达沙替尼相关PH多见于CML患者，男性多见，中位发生时间为用药后37个月，临床表现多为呼吸困难，多合并胸腔积液或心包积液，停药及予特异性治疗后多数患者可好转。

胆道闭锁(biliary atresia, BA)是导致新生儿及婴儿胆汁淤积最常见的疾病之一，以肝内、外胆管进行性炎症和纤维化为特征。高浓度胆汁酸的细胞毒性作用是胆汁淤积性肝损伤的主要机制。胆汁酸受体法尼酯X受体(farnesoid X receptor, FXR)在维持胆汁酸稳态、免疫炎症反应、肝损伤修复、肝纤维化的过程中起着重要作用，但其在BA发病进程中所扮演的角色尚无定论。本文对FXR与BA的相关研究进行综述，以期为BA肝纤维化的防治提供新思路、新方向。

神经酰胺作为结构骨架可构成各种复杂鞘脂，是脂毒性发挥作用的核心鞘脂代谢物。近年来多项研究表明，肠源神经酰胺在多种代谢性疾病进程中发挥重要作用，可以通过激活不同组织和细胞的线粒体氧化应激、内质网稳态失调及炎性反应机制等影响疾病进程。肠组织能够直接感知肠道微环境变化(如饮食结构变化、菌群结构及其代谢产物改变等)，响应多种不同的信号刺激(如胆汁酸、低氧和炎性反应信号等)，激活包括法尼酯衍生物X受体(FXR)、缺氧诱导因子-2α(HIF-2α)等信号调节通路，以直接或间接的方式调控神经酰胺代谢。因此，深入探究肠源神经酰胺对不同代谢性疾病发展过程的影响，将为预防和治疗相关疾病提供重要的理论和实践依据。

目的:基于胆汁酸-法尼醇X受体（FXR）-脂质代谢通路探讨天然高负氧离子对亚健康大鼠肝脏功能的影响。方法:将40只成年雄性Wistar大鼠，随机分为对照组10只、亚健康模型组30只。对照组予普通饲料，模型组予高脂高糖饮食及限制日常活动，造模时长5周。亚健康模型建立成功，恢复饲养条件，高负氧离子干预组（康养组）带往天然高负氧离子环境康养7 d，自然恢复组大鼠喂养地点不变。比较康养前后大鼠外观、力竭游泳时间。收集外周血进行血生物化学检测。荧光双染法检测肝组织FXR及过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）荧光强度。实时荧光半定量PCR及蛋白质印迹法(Western blot)检测肝组织胆汁酸-FXR信号通路相关指标[FXR、PPARα、固醇调节元件结合蛋白1c（SREBP-1c）]的RNA及蛋白表达情况。多组间均数比较采用单因素方差分析。结果:与对照组相比，模型组大鼠体质量增加，活力下降，甘油三酯[TG，(1.18±0.20）mmol/L与（0.65±0.12）mmol/L]及总胆固醇[TC，(1.23±0.29）mmol/L与（1.00±0.25）mmol/L]水平升高， P值均< 0.05，提示存在肝脂肪变性；康养组与自然恢复组大鼠TG、TC水平均较模型组下降，康养组与模型组比较，差异均有统计学意义（ P < 0.05）。与模型组相比，康养组及自然恢复组大鼠肝脏内FXR、PPARα的表达增强，而SREBP-1c的表达下降；康养组与模型组FXR、PPARα的mRNA相对表达水平分别为9.27±0.26与6.77±0.20、9.71±0.21与7.09±0.24， P值均< 0.01；自然恢复组FXR、PPARα的mRNA相对表达水平分别为7.99±0.30、8.44±0.28，与模型组比较， P值均< 0.05。康养组与模型组的FXR、SREBP-1c的蛋白水平比较，分别为1.30±0.19与0.43±0.28、1.56±0.22与2.43±0.19， P值均< 0.01；自然恢复组的FXR、SREBP-1c蛋白水平分别为0.81±0.33、2.10±0.38，与模型组比较， P值均< 0.05。表明天然高负氧离子环境可增强肝脏脂质代谢能力，改善脂质紊乱情况。 结论:天然高负氧离子具有调节肝脏脂质代谢的能力，对轻度高脂血症有一定的改善作用。

目的:观察法尼酯X受体（FXR）与金属硫蛋白1（MT1）在脂肪肝小鼠肝脏的表达改变，及FXR激动剂奥贝胆酸（OCA）对小鼠肝脏MT1表达的调节作用。方法:16只6周龄雄性C57BL/6小鼠[体质量（20±1.5）g]分别给予45% FAT高脂饮食（HFD）及10% FAT对照饲料（CON）处理12周诱导非酒精性脂肪肝（NAFLD）动物模型，分为HFD组与CON组（ n=8），应用qPCR从mRNA水平检测肝脏FXR、MT1表达变化；人工合成的FXR的激动剂OCA处理C57BL/6小鼠3 d，分为OCA组与CON组（ n=8），应用qPCR和免疫印迹方法分别从mRNA水平和蛋白水平检测其MT1表达变化。采用不同浓度OCA（0、0.1、0.5、1、2、5 μmol/L组）处理人肝癌细胞系HepG2细胞24 h，或采用FXR腺病毒（分为Ad-FXR组与Ad-GFP组）过表达处理24 h，应用qPCR从mRNA水平检测其MT1A表达变化；构建小鼠MT1启动子区荧光素酶报告基因并转染HEK293T细胞，应用OCA或二甲基亚砜（DMSO）处理24 h后，裂解细胞，检测荧光素酶活性，探讨OCA对MT1启动子活性的调控作用。 结果:（1）同CON组饮食相比，HFD饮食可诱导小鼠肥胖，血脂水平升高，肝脏出现明显的脂肪变，肝脏脂质含量明显增高，肝脏FXR与MT1表达均有所下降（均 P<0.05）。（2）OCA处理可明显上调小鼠肝脏MT1 mRNA水平和蛋白水平表达（均 P<0.05）。（3）在培养的HepG2细胞中给予不同浓度OCA处理，发现同对照组相比，OCA 0.5 μmol/L处理可增加HepG2细胞MT1A的mRNA表达水平（ P<0.05）。（4）腺病毒介导的FXR过表达可上调HepG2细胞MT1A mRNA的表达水平（ P<0.05）。（5）荧光素酶报告基因法进一步证实，OCA处理可增强小鼠MT1的启动子活性（ P<0.05），为对照组的1.98倍。 结论:小鼠MT1基因可在转录水平受到FXR激动剂OCA的调控，OCA可能通过诱导小鼠MT1的表达在调节NAFLD的进程中发挥作用。

据估计,全球约有700万人受炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)的影响,对医疗系统和社会造成了极大负担.在IBD的发生、进展及治疗过程中,肠道菌群及其关键代谢产物——胆汁酸扮演着至关重要的角色.肠道菌群不仅参与胆汁酸的生物转化,丰富胆汁酸的多样性,还通过法尼酯X受体(farnesoid X receptor,FXR)调控其合成与转运过程.同时,胆汁酸亦通过对微生物多样性的支持、直接毒性、间接抗微生物途径和对微生物代谢能力的影响,参与调整肠道菌群的结构和功能.此外,在正常生理条件下,经肠道菌群修饰后的胆汁酸能够促进肠上皮屏障的损伤修复过程,并且通过调节辅助性T细胞(helper T cell,Th细胞)17、调节性T细胞(regulatory T cell,Treg细胞)、CD8+T细胞和自然杀伤T细胞(natural killer T cell,NKT细胞)等多种免疫细胞功能,促进免疫系统的平衡,减缓IBD的发展.该文重点探讨了肠道菌群通过介导胆汁酸在IBD的发生和发展中发挥的作用,并探索以肠道菌群和胆汁酸为靶点的新型有效治疗策略,如胆汁酸受体调节剂、益生菌和益生元干预、粪便菌群移植(fecal microbiota transplantation,FMT)以及噬菌体疗法等.

采用超高效液相色谱-四极杆静电场轨道阱高分辨质谱(UPLC-Orbitrap-HRMS)联用技术对灵芝醇提物的化学成分进行系统分析,总结其代表性化学成分的裂解规律,并对灵芝潜在作用于法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXR)靶点的抗肝纤维化活性物质进行研究,阐明其药效物质基础.初步鉴定出灵芝醇提物95种化学成分,包括灵芝酸类24种、灵芝烯酸类9种、赤芝酸类13种、丹芝酸类3种、灵芝内酯类1种、其他三萜类成分40种、脂肪酸类成分4种、其他类1种,并分析了其裂解规律.如灵芝酸、灵芝烯酸类成分的结构特征以C30为骨架,含有游离的-COOH及-OH,易失去H2O、CO2分子形成碎片离子,D环多为五元环,易发生断裂;赤芝酸类成分属于C27骨架的羊毛甾烷型,与灵芝酸类成分相比其侧链结构变短,由8个碳减少为5个,同灵芝酸类含有常见的游离-COOH、-OH,容易失去H2O、CO2分子.通过选取已报道的6种FXR受体激动剂组成训练集,建立基于FXR配体的药效团模型,以鉴定出的95种灵芝化学成分与药效团进行匹配,通过测试集分子对模型进行验证,选出最优药效团模型02(敏感性=0.750 00,特异性=0.555 56,ROC=0.750)用于对灵芝化合物库的虚拟筛选,经匹配筛选得到31种潜在的可用于激活FXR的灵芝活性成分,随后ADMET预测结果表明灵芝酸H和赤芝酸J与血浆蛋白的结合率低于90％,且无肝毒性,可作为FXR激活剂开发单用或联用治疗肝纤维化的临床药物.

目的 以内源性脂肪酸合成相关法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXR)-固醇调节元件结合蛋白-1c(sterol regulatory element-bindingprotein-1c,Srebp1c)-脂肪酸合成酶(fatty acid synthase,FAS)通路及外源性脂肪酸摄入相关的白细胞分化抗原 36(cluster of differentiation 36,CD36)为切入点,探讨祛痰活血方抗非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)的分子机制.方法 雄性C57BL/6J小鼠,随机分为对照组、模型组、祛痰活血方组和易善复组,每组各 10 只.模型组、祛痰活血方组和易善复组给予高脂饲料喂养,4 周后祛痰活血方组和易善复组开始给药干预,给药 8 周后取各组小鼠血清用于生化检测;肝组织用于病理、肝脏总胆固醇(cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)含量及FXR、Srebp1c、FAS、CD36 基因及蛋白表达的检测.结果 与对照组比较,模型组小鼠体质量、肝质量明显增加(P<0.05);肝组织病理结果及肝脏TC、TG含量的升高(P<0.01)均提示明显脂肪变性;肝组织FXR、Srebp1c的mRNA表达水平,以及CD36 的mRNA和蛋白表达均明显上升(P<0.01),FAS蛋白表达下降(P<0.05);与模型组比较,祛痰活血组小鼠体质量、肝质量均明显降低(P<0.01);肝组织脂肪变性明显减轻;肝组织中FXR mRNA表达明显升高(P<0.01),Srebp1c、FAS、CD36 的mRNA及蛋白表达均明显降低(P<0.05).结论 外源性脂肪酸摄入增加可能是高脂引起的NAFLD的主要成因,祛痰活血方既抑制外源性脂肪酸摄入,亦减少内源性脂肪酸合成,双向调节改善NAFLD.

原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种多因素主导的自身免疫性肝脏疾病,主要病理特征包括血清抗线粒体抗体阳性及肝内小胆管进行性、非化脓性、炎症性破坏.目前,PBC西医的一线治疗药物为熊去氧胆酸(UDCA),但存在部分患者对UDCA应答不佳的情况,对于此类患者,可考虑联合应用二线药物如法尼酯X受体激动剂奥贝胆酸或过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂贝特类.近年研究发现,一线治疗药物联合中药治疗有助于改善PBC患者的临床症状,提高UDCA的应答率.现代药理学研究也揭示了中药治疗PBC涉及的某些生物学靶点和效应机制.因此,中西医结合的综合疗法可能为PBC提供更为有效、安全的治疗方案.

目的 探讨青蒿琥酯对卵清蛋白诱导的哮喘幼鼠气道重塑的影响及作用机制.方法 将SD幼鼠随机分为正常组、模型组(卵清蛋白激发)、阳性对照组(在模型组基础上给予0.2 mg·kg-1的地塞米松)、低剂量组(在模型组基础上给予10 mg·kg-1的青蒿琥酯)、高剂量组(在模型组基础上给予20 mg·kg-1的青蒿琥酯)、激动剂组(在模型组基础上给予20 mg·kg-1的青蒿琥酯和100 mg·kg-1的尼日利亚菌素钠盐),每组10只.处理结束后检测幼鼠气道重塑相关指标,使用蛋白质印迹法和实时荧光定量聚合酶链反应法检测NOD样受体蛋白3炎症小体(NLRP3)通路相关蛋白和mRNA表达水平,用酶联免疫吸附测定法检测炎性因子表达水平,用瑞氏-吉姆萨染色法检测肺泡灌洗液中炎性细胞分类和计数.结果 正常组、模型组、阳性对照组、高剂量组和激动剂组的NLRP3 mRNA 表达水平分别为 1.00±0.10、2.36±0.26、1.08±0.11、1.33±0.12和2.14±0.26,胱天蛋白酶1(caspase-1)mRNA表达量分别为1.00±0.13、1.92±0.22、1.22±0.12、1.44±0.10 和 1.82±0.14,白细胞介素-17(IL-17)分别为(22.41±1.15)、(56.74±6.54)、(28.72±2.75)、(32.69±3.73)和(58.40±4.46)pg·mL-1,中性粒细胞数分别为(4.04±0.32)×106、(12.70±1.05)× 106、(4.53±0.30)× 106、(4.67±0.18)×106 和(10.19±0.58)x106cell·mL-1.上述指标,模型组与正常组相比,阳性对照组、高剂量组与模型组相比,激动剂组与高剂量组相比,在统计学上差异均有统计学意义(均P＜0.05).结论 青蒿琥酯可显著改善卵清蛋白诱导的哮喘幼鼠的气道重塑,这可能是通过抑制NLRP3/caspase-1/白细胞介素1β(IL-1β)炎性通路实现的.