药物性肝损伤是指由药物本身和/或其代谢产物或由于机体对药物的特异质性反应所导致的肝损伤。2019年以来，欧洲肝病学会、美国胃肠病学会及亚太肝脏研究学会陆续对以往发布的DILI相关指南进行了更新。本文以3个更新版指南为基础，结合我国《药物性肝损伤诊治指南》、《药物性肝损伤基层诊疗指南（2019年）》和近年来国内外相关文献报道，就DILI的诊断和治疗研究进展进行综述，旨在为临床DILI的诊治提供帮助。

大部分出现药物性肝损伤（DILI）的患者预后良好，但有11%~17%的患者会发生慢性化，6%~10%可出现急性肝衰竭，甚至死亡或需要进行肝移植。2019年我国DILI发生率为23.8/10万人年，远高于西方国家，因此对DILI的研究不容忽视。本文对近年来DILI领域的热点问题进行了总结，主要包括DILI新型诊断标志物、DILI遗传易感性、特异质型DILI体内外模型、慢性DILI的诊断、DILI治疗方案、DILI预后模型、免疫检查点抑制剂导致肝损伤等，旨在为临床工作者进一步深入研究提供参考。

补骨脂因含香豆素类、黄酮类和单萜酚类等化学成分,具有抗肿瘤、抗氧化、抗菌、抗炎、调节雌激素水平、促进骨生长、神经保护等作用而广泛用于肾部疾病、脾胃病、肢体经络病、妇科病的治疗,是临床常用的传统"无毒"的补益类中药,但近年来,国家药品不良反应监测中心多次通报警示补骨脂相关制剂(如壮骨关节丸、仙灵骨葆胶囊、致康胶囊)引发的肝损伤问题,更有单味补骨脂引发肝损伤的临床病例报道,其肝损伤现象已成为当前行业研究的热点及难点,为补骨脂的临床安全用药带来极大挑战.课题组前期基于脂多糖模型证实了补骨脂具有特异质肝损伤的属性,并从体内外角度相互验证了补骨脂甲素、补骨脂乙素、补骨脂酚、补骨脂定或可通过调控PI3K-Akt信号通路、NF-κB信号通路、NLRP3信号通路等引发肝损伤.通过对近年来补骨脂肝毒性的相关文献进行整理、归纳,探讨引起补骨脂肝毒性的主要毒理机制,并总结了配伍减毒和炮制减毒对减轻补骨脂肝毒性的重要意义,为补骨脂的临床安全用药提供数据支撑.

目的 探讨基于脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)介导的免疫应激模型研究苍耳子(Xanthium sibiricum Patr.)经炮制后对特异性体质肝损伤的影响并初步探索其机制.方法 采用SD大鼠尾静脉注射LPS方法构建免疫应激模型,实验分为正常组(Control)、生品组(raw products,RP)、炒品组(pan-fried products,FP)、酒品组(wine products,WP)、LPS组、生品低剂量联用LPS给药组(RPL+LPS)、生品高剂量联用LPS给药组(RPH+LPS)、炒品低剂量联用LPS给药组(FPL+LPS)、炒品高剂量联用LPS给药组(FPH+LPS)、酒品低剂量联用LPS给药组(WPL+LPS)、酒品高剂量联用LPS给药组(WPH+LPS).检测分析血清谷丙转氨酶(Alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸氨基转氨酶(Aspartat amin-otransferase,AST)等肝功能指标、苏木素-伊红(Hematoxylin-eosin staining,HE)染色和原位末端转移酶标注技术(Ter-minal deoxynucleotidyl transferase dUTP nick end labeling,TUNEL)染色检测肝脏病理变化、血常规指标、血清细胞因子、炎症因子和氧化应激指标,对比考察苍耳子炮制前后单用或联合LPS的毒性差异.结果 结果表明,苍耳子炒品、酒炙品能明显降低肝损伤大鼠血浆中ALT、AST等水平,减少大鼠肝组织炎症细胞浸润及肝细胞的凋亡,提示苍耳子炮制品具有抑制肝损伤的作用,而通过聚类图结果分析,苍耳子生品能导致特异性肝损伤;炒品苍耳子剂量低时对肝脏损伤小,剂量增加损伤加重,而酒品苍耳子对肝脏损伤较小.此外,苍耳子炒品、酒品可能通过降低炎症因子水平和降低白细胞、中性粒细胞、单核细胞的数目从而提高机体免疫状态、增强体内的抗氧化能力,恢复体内的氧化平衡,达到减轻特异质肝损伤的效果.结论 机体在免疫应激的基础上,苍耳子生品能导致特异性肝损伤,经炒制、酒炙后的苍耳子减轻特异质性肝损伤,相比炒法而言,酒炙法减毒效果更为显著.

特异质性药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)是指由各种药物引起的肝脏损伤.本文就DILI的流行病学、诊断、因果关系评估、自然史和治疗等进行综述.

目的:何首乌致肝损伤与HLA-B?35∶01 等位基因密切相关,本研究借助机器学习和分子对接技术初步探索何首乌中潜在的HLA-B?35∶01 易感成分.方法:通过检索文献和相关数据库,收集不良反应(ADR)与人类的主要组织相容性复合体(HLA)等位基因具有相关性的药物作为阳性数据集,未发现相关性的作为阴性数据集,利用PaDEL-Descriptor软件计算分子描述符,采用朴素贝叶斯(Na?ve Bayes)构建二分类模型.利用模型预测何首乌中与HLA相关的ADR风险成分,并结合分子对接技术进一步分析其与HLA-B?35∶01 蛋白晶体的结合能力以及结合模式.结果:使用Na?ve Bayes算法构建的二分类模型平均准确率(ACC)为0.750,利用模型从何首乌41 种成分中识别出了28 种可能引起与HLA相关的ADR成分.分子对接结果显示何首乌中10 种成分与HLA-B?35∶01 均具有较好的结合能力.多肽对接结果分析,反式二苯乙烯苷、大黄素-1-O-β-D-葡萄糖苷、大黄素甲醚-8-O-β-D-葡萄糖苷 3 种成分能够使非 HLA-B?35∶01 呈递肽 P1(LPEPLPQGQLTAY)和P2(EECDSELEIKRY)的亲和性提高,并且与P1 和P2 间具有优势相互作用.结论:研究基于化学描述符构建分类预测模型,并结合分子对接技术预测何首乌中潜在的 3 种HLA-B?35∶01 易感成分,辅助何首乌特异质肝损伤(IDILI)成分研究.

补骨脂和淫羊藿是临床常用药对,既往研究显示两药可能引起特异质肝损伤,然而其物质基础以及发生机制尚不清楚.该研究基于肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)介导的免疫应激小鼠模型,以补骨脂及淫羊藿中 2 个主要化学成分补骨脂甲素和朝藿定B为研究对象,通过检测细胞上清液中乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)释放量和小鼠血浆中丙氨酸氨基转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸氨基转氨酶(aspartate transaminase,AST)含量,苏木精-伊红(hematoxylin-eosin,HE)染色观察肝脏病理学变化情况,分别在细胞及动物水平评估补骨脂甲素联合朝藿定B引起肝损伤的程度.借助拟靶向代谢组学技术和多元统计分析方法,考察给药前后小鼠血浆中内源性代谢物的影响,筛选差异代谢标志物,并进行京都基因与基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)富集通路分析.结果表明,在细胞水平,使用TNF-α刺激2 h后,相较于正常组及单独给药组,补骨脂甲素可以使HepG2 细胞中LDH释放量显著增加;补骨脂甲素联合朝藿定B后,LDH释放量在原来基础上进一步显著增加.在动物水平,对于正常小鼠,单独或联合补骨脂甲素均不引起肝损伤;对于免疫应激模型小鼠,单独给药补骨脂甲素或者朝藿定B均可引起肝损伤,补骨脂甲素或者朝霍定B联合给药时肝损伤进一步增强,表现为小鼠血浆中ALT、AST含量显著升高,并伴随肝脏组织大量炎性免疫细胞浸润.基于拟靶向代谢组学技术,筛选得到 7 个共有差异代谢物,根据受试者操作特性(receiver operating characteristic,ROC)曲线分析结果,其中曲线下面积(area under curve,AUC)大于 0.9 的包括D-氨基葡萄糖 6-磷酸、N1-甲基-2-吡咯-5-甲酰胺、17β-硝基-5a-雄甾烷、葛花苷元-7-O-葡萄糖醛酸苷、N-(1-脱氧-1-果糖基)缬氨酸.因此,这 5 个差异代谢物可能是潜在的生物标志物.此外,烟酸盐和烟酰胺代谢及亚油酸代谢通路可能是补骨脂甲素联合朝藿定B诱导特异质肝损伤的关键代谢通路.综上,在TNF-α介导免疫应激的条件下,朝藿定B联合补骨脂甲素导致机体代谢扰动可能是二者协同导致特异质性药物性肝损伤(idiosyncratic drug-induced liver injury,IDILI)的重要机制.

目的 总结特异质型药物性肝损伤(idiosyncratic drug-induced liver injury,IDILI)的评价研究进展,以期为IDILI评价和临床风险防控提供依据.方法 从动物模型、数理模型、细胞模型等多方面论述IDILI模型的研究进展.结果 与结论 目前关于IDILI机制研究取得了长足进展,并形成了线粒体损伤、免疫炎症、免疫稳态失衡、基因多态性等多种机制假说,并且针对部分假说建立了病证模型用于多种药物IDILI的评价研究.本课题组基于新发现"有毒"中药特异质肝损伤特点,提出了中药"病证毒理学"评价模式和方法,在此基础上证实了何首乌等中药的特异质肝损伤问题,并提出了中药特异质肝损伤免疫应激"三因致毒"机制假说,较好地阐释了中药IDILI发病特点和机制.

目的 调查山东地区及中国部分省市汉族人群HLA-B?35:01 等位基因的携带率和等位基因频率的分布,为临床医师在开具何首乌及其制剂药方之前,选择是否需要进行基因筛查提供依据.方法 检索山东省骨髓库 2007 至 2021 年入库且具有HLA-B位点高分辨数据的山东籍汉族志愿者样本,并按照志愿者所在地市进行分组.进一步通过文献检索,收集中国部分省市汉族人群HLA-B?35:01 等位基因分布的数据,计算HLA-B?35:01 等位基因的携带率和基因频率,并进行统计学分析.结果 纳入研究的山东13 个地市共计22 661 例汉族志愿者,其HLA-B?35:01 的基因携带率为6.06%;基因频率为3.05%,其中,滨州、聊城、泰安三地携带率较高,分别为 6.68%、6.65%和 6.64%,而日照、枣庄两地携带率较低,仅为 4.67%和 3.76%.纳入研究的中国其他 16 个省市中,分布在北方的河南汉族、陕西汉族人群的携带率均达到 7.34%,其余北方汉族人群均达到6%.而分布于南方的汉族人群中,除上海和云南汉族人群的携带率达到 6%之外,其余人群携带率均较低,广西南宁汉族人群仅为 1.42%.中国北方汉族人群HLA-B?35:01 等位基因分布显著高于南方汉族人群.结论 应重视对中国汉族人群(尤其是北方汉族人群)中何首乌用药前HLA-B?35:01 等位基因的筛查,以减少药物性肝损伤的发生.

目的 利用代谢组学和肠道菌群技术研究褐藻寡糖对脂多糖诱导的何首乌致大鼠特异质肝损伤的保护作用.方法 SD大鼠随机分为正常组、脂多糖组、何首乌组、褐藻寡糖组、脂多糖+何首乌组、褐藻寡糖+脂多糖+何首乌组,按对应剂量灌胃给药.采用基于 1H-NMR和UHPLC-MS的非靶向代谢组学技术及16s rDNA测序技术研究褐藻寡糖对肝损伤大鼠的肝脏代谢物及肠道菌群的影响,并采用多元统计分析的方法,通过变量投影重要性值和t检验结果来筛选差异代谢物,利用MetaboAnalyst 5.0 平台分析差异代谢物的代谢通路.结果 褐藻寡糖明显减轻何首乌所致的大鼠肝损伤,仅可见轻度炎细胞浸润,散在肝细胞坏死,能显著改变何首乌诱导的肝损伤大鼠肠道菌群和内源性代谢物.结论 褐藻寡糖对何首乌联合脂多糖诱导的肝损伤具有保护作用,可能是通过影响肠道菌群进而影响体内一些代谢物发挥保护作用的.