目的:探讨 SERAC1基因变异所致MEGDHEL综合征的临床特征及遗传学特点。 方法:回顾性总结1例2016年8月转入复旦大学附属儿科医院并诊断为MEGDHEL综合征患儿的临床和分子生物学特征，并通过文献复习，分析和总结国内外已报道的MEGDHEL综合征病例的临床特征及遗传学特点。结果:（1）病例：患儿男，生后2 d因高乳酸血症转入本院。体格检查发现皮肤散在瘀斑。实验室检查示凝血功能障碍；头颅MRI示双侧基底节异常信号；检测到 SERAC1基因c.442C>T(p.Arg148*)纯合变异，为人类基因突变数据库收录的致病变异位点，父母均为杂合携带者，诊断为MEGDHEL综合征。随访至3岁11月龄，患儿存在精神运动发育迟缓、肢体痉挛、肌张力障碍、感音性耳聋、丧失语言能力。（2）文献复习：共检索到87例病例，合并本例共88例，共涉及57种不同变异位点。临床表现具有同质性，多在新生儿期起病（72%，62/86），以严重可逆性肝功能异常（49%，38/77）、新生儿低血糖（44%，35/80）为主；婴幼儿期开始出现一系列神经系统受累表现，常见肌张力低下（86%，68/79）、肢体进行性痉挛（82%，67/82）、肌张力障碍（80%，66/82）、智力障碍（88%，58/66）和感音性耳聋（74%，59/80）；头颅MRI提示双侧基底节受累（93%，70/75）；3-甲基戊烯二酸尿（98%，80/82）。目前主要采取支持治疗，预后极差。 结论:新生儿期表现为不明原因可逆性肝功能异常或低血糖等异常，婴幼儿期逐渐出现进行性耳聋-肌张力障碍综合征的患儿，应高度怀疑MEGDHEL综合征，此类患儿多数预后不良，新生儿期经基因检测可早期诊断。

目的:探讨1例Baraitser-Winter综合征(BWS)患儿的临床特征及遗传学病因。方法:选取2022年4月8日就诊于临沂市人民医院儿科的1例BWS患儿作为研究对象。收集患儿的临床资料，采集患儿及其父母的外周血样，对患儿进行全外显子组测序(WES)，用Sanger测序对候选变异进行家系验证，并对其进行生物信息学分析。结果:患儿为5岁6个月男性，具有BWS的典型临床特征，包括先天性非肌源性睑下垂、拱形眉、宽人中、尖下巴，神经系统症状、小头畸形、发育落后、癫痫、耳聋，头颅MRI示额顶叶脑回粗大、脑白质减少、脑积水。WES显示患儿携带 ACTG1基因c.430G>A(p.Asn144Tyr)杂合错义变异，Sanger测序显示其父母未携带相同的变异，提示为新发变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南，该变异被评级为可能致病性(PS2＋PM2_Supporting＋PP3_Moderate＋PP4)。 结论:ACTG1基因c.430G>A(p.Asn144Tyr)杂合错义变异可能是上述患儿的遗传学病因。新变异的检出丰富了BWS的基因变异谱，为该病的临床诊断与遗传咨询提供了依据。

目的:探讨1例孤独症谱系障碍(ASD)合并先天性心脏病(CHD)患儿的临床特征与遗传学病因。方法:选取2021年4月13日于成都市第三人民医院就诊的1例ASD合并CHD患儿为研究对象。收集患儿临床资料，采集患儿及其父母外周静脉血样，应用全外显子组测序(WES)对患儿进行基因检测，使用GTX遗传分析系统对WES数据进行分析，筛选出ASD候选致病基因。进一步采用Sanger测序进行家系验证，并对候选变异进行生物信息学分析。利用实时荧光定量PCR(qPCR)技术，检测本研究患儿与3例正常同龄儿童和5例其他ASD患儿 NSD1基因mRNA相对表达量的差异。 结果:患儿为男性，8岁，主要临床表现为ASD、智力低下及CHD。WES数据经GTX遗传分析系统分析， NSD1被筛选为该本研究患儿ASD候选致病基因，其 NSD1基因存在c.3385+2T>C杂合变异，Sanger测序结果显示，患儿父母均未携带该变异，提示该变异为新发变异。生物信息学分析： NSD1基因c.3385+2T>C变异在ESP、1000 Genomes及ExAC等数据库中均未见收载；采取Mutation Taster在线软件对该变异有害性分析结果显示，提示为可能有害变异；根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)指南，该变异被评级为致病性变异。qPCR检测结果显示，与3例正常同龄儿童相比，本研究患儿和其他5例确诊ASD患儿的 NSD1基因mRNA相对表达量均显著降低，并且差异有统计学意义( P<0.001)。 结论:NSD1基因c.3385+2T>C变异可导致其mRNA表达水平显著降低，与ASD具有一定关联，可能是本研究ASD患儿的遗传学病因，进一步拓展了 NSD1基因变异谱。

目的:探讨1例发育迟缓、生长落后、面部畸形和轴突神经病变(DIGFAN)患儿的临床表现和遗传学病因。方法:选取2021年3月22日因"身材矮小、智力发育落后"就诊于广西医科大学第二附属医院儿童内分泌遗传代谢门诊的1例患儿作为研究对象，收集其临床资料。采集患儿及其父母的外周血样，进行全外显子组测序，确定候选变异，并对其家系进行Sanger测序验证。利用生物信息软件对变异位点进行致病性评估及蛋白模拟分析。结果:患儿为10岁9月龄男性，存在身材矮小、智力发育落后、语言和运动发育迟缓、面部畸形等临床特征。基因测序提示患儿 MORC2基因存在c.800T>C(p.Leu267Pro)杂合变异，Sanger测序验证为新发变异。该变异所在的氨基酸Leu267在不同物种间高度保守。Leu267位于MORC2蛋白的ATP酶结合区的核糖体蛋白S5结构域，Leu267Pro可能通过影响ATP酶的空间构象和活性，从而影响MORC2蛋白的功能。根据美国医学遗传学与基因组学学会基因变异评级相关指南，c.800T>C评级为可能致病性变异(PS2＋PM2_Supporting＋PP2＋PP3)。 结论:MORC2基因c.800T>C(p.Leu267Pro)变异考虑为该DIGFAN患儿的遗传学病因。

目的:确定1个汉族Leber先天性黑矇（LCA）家系的致病基因突变。方法:回顾性研究。2018年10月在河南省立眼科医院就诊的LCA一家系1例患者和3名家系成员纳入研究。详细询问患者病史并行物体注视性质、追随试验、裂隙灯显微镜、散瞳验光、眼底照相及全视野ERG检查；家系成员行BCVA、裂隙灯显微镜联合前置镜、验光、眼底照相及全视野ERG检查。采集先证者及其兄长、父母的外周静脉血5 ml，提取全基因组DNA。应用包含441个致病基因的遗传眼病捕获芯片进行靶向捕获富集高通量测序以获得致病基因及突变。对可疑致病突变位点通过Sanger进行验证，并行生物信息学分析确定基因突变位点的致病性。结果:患者表现为自幼不追物但有明显畏光和眼球震颤；双眼眼前节及眼底无异常；全视野ERG检查可见双眼视锥、视杆系统功能严重下降。基因检测结果显示，患者RPGRIP1基因存在c.1635dupA和c.3565C> T两个突变。其中，RPGRIP1 c.1635dupA为新发突变。RPGRIP1基因c.1635dupA和c.3565C> T构成复合杂合突变。生物信息学分析结果显示，c.3565C> T为致病突变，c.1635dupA为可能致病突变。结论:RPGRIP1基因新发突变c.1635dupA与c.3565C> T构成复合杂合突变可能是本家系的致病原因。

目的:探讨3-甲基戊烯二酸尿症伴耳聋、脑病及Leigh样综合征(MEGDEL综合征)的临床及实验室特征，提高对此罕见病的认识。方法:回顾性分析1例MEGDEL综合征患儿的临床资料，并对其进行家系调查。结果:11例家系成员中有2例因肝病、精神运动发育迟缓或倒退在我院诊断为MEGDEL综合征。先证者，女，1个月20 d，以胆汁淤积、低血糖为主要表现，逐渐出现精神运动发育迟缓，肌张力增高。先证者大哥，男，6岁2个月，有转氨酶升高，伴精神运动发育倒退，肌张力进行性增高，不能说话及走路，头颅MRI提示Leigh样病变。采集先证者及其父母、哥哥的外周血标本，进行全外显子组高通量测序，对检出的突变进行Sanger测序法验证。基因分析发现，先证者及其大哥均携带 SERAC1基因c.202C>T(p.R68*)纯合突变，经Sanger测序验证，受检者父亲和母亲分别携带该杂合变异，经证实为MEGDEL综合征。 结论:MEGDEL综合征为罕见的遗传代谢病，主要累及中枢神经系统，表现为精神运动发育迟缓或倒退和肌张力增高，多伴有肝病； SERAC1基因突变是MEGDEL综合征致病的生物遗传学基础。

目的:探讨1例超声提示双侧侧脑室增宽胎儿的遗传学病因。方法:采集胎儿的脐带血样及其父母的外周血样，对胎儿进行染色体核型分析，对胎儿及其父母应用微阵列比较基因组杂交(aCGH)技术进行拷贝数变异(CNV)分析，用qPCR技术验证候选致病CNV，用Goldeneye DNA身份鉴定系统确认生物学关系。结果:胎儿的染色体核型未见异常。aCGH分析结果提示其17p13.3区存在1.16 Mb的杂合缺失(1615572_2777617)×1，部分覆盖Miller-Dieker综合征(MDS)核心区域，同时17p12区域还存在1.33 Mb的杂合缺失(14111772_15442066)×1，该缺失可导致遗传性压力易感性周围神经病(HNPP)。孕妇外周血17p12区存在1.33 Mb杂合缺失(14111772_15442066)×1。胎儿父亲外周血检测未见异常。qPCR分析结果提示胎儿脐带血17p13.3和17p12区域以及孕妇外周血17p12区域基因表达量约为正常对照的1/2。亲缘关系鉴定结果显示胎儿父母确为其生物学父母，胎儿父母选择继续妊娠。结论:胎儿确诊为新发变异MDS，脑室增宽可能是MDS胎儿产前超声的一个重要指标。

目的:报道1例由 IQSEC2基因变异所致的X连锁精神发育迟缓患儿，并分析 IQSEC2基因的致病变异。 方法:先证者为男性，1岁6月龄，以"精神发育迟缓伴双眼内斜视"为主要表现。提取患儿及其双亲外周血DNA物，应用全外显子基因组测序法检测相关基因变异，并通过Sanger测序法验证。对可疑变异进行生物信息学预测。结果:经全外显子基因组测序分析发现，患儿 IQSEC2基因第12外显子存在一个c.3163C>T (p. Arg1055*)杂合无义变异，该变异为国内未见报道的新发变异。c.3163C>T(p.Arg1055*)变异经Mutation Taster、PROVEAN、SIFT等变异预测软件预测，结果均提示为有害变异，并经HomoloGene及BLAST系统分析 IQSEC2基因编码蛋白第1055位Arg在哺乳动物及无脊椎动物中均高度保守，该氨基酸的提前终止编码可严重影响PH结构域(951-1085)的形成进而导致IQSEC2蛋白完整性严重破坏。同时经UCSF chimera软件对蛋白3D结构建模分析发现，该氨基酸的提前终止编码可导致编码蛋白结构中α螺旋、β折叠及无规卷曲等蛋白二级结构丧失，空间结构严重变形，原有功能丧失。 结论:IQSEC2基因c.3163C>T(p.Arg1055*)变异可能为该患儿罹患X连锁精神发育迟缓的致病原因。

目的:对1例Wiedemann-Steiner综合征(Wiedemann-Steiner syndrome, WDSTS)患儿的 KMT2A基因进行变异分析，明确其可能的致病原因，为临床诊断提供依据。 方法:提取患儿及双亲外周血DNA，应用一家三口全外显子基因组测序法(trio-whole exome sequencing, trio-WES)检测相关基因变异，通过Sanger测序法验证检出的变异。并对其进行生物信息学预测。结果:经trio-WES分析结果显示患儿 KMT2A基因第27外显子检出c.10488dupG (p.Leu3498Thrfs*41)杂合移码变异，该变异为未见报道过的新变异(noval)；经Sanger测序验证患儿父母均未检出该变异，属于新发变异( de novo)(PS2)，且在主要人群基因频率数据库中均不存在(PM2)。c.10488dupG (p.Leu3498Thrfs*41)经MutationTaster变异预测软件预测，结果提示为有害变异(disease-causing)；经HomoloGene系统分析 KMT2A基因编码的KMT2A是一类修饰与早期发育相关基因表达的重要组蛋白修饰酶，其第3498位Leu在哺乳动物至无脊椎动物之间均高度保守，它的改变会导致编码蛋白完整性受损，进而影响蛋白功能(PP3)；进一步通过BLAST系统分析，c.10488dupG变异导致编码蛋白第3498位Leu变为Thr，导致编码蛋白在第3539位即提前终止编码，最终引起多个参与组蛋白修饰和识别的关键结构域丢失，生物学活性丧失(PVS1+PM1)。根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准与指南，该变异判定为致病性变异(PVS1+PS2+PM1+PM2+PP3)。 结论:KMT2A基因c.10488dupG (p.Leu3498Thrfs*41)变异可能为该患儿罹患WDSTS的原因， KMT2A新致病变异的检出丰富了 KMT2A基因的变异谱。

目的:研究1例ABO亚型的分子机制。方法:先证者红细胞ABO表型鉴定采用常规血清学技术， ABO基因第6～7外显子序列采用PCR技术扩增并应用Sanger法双向进行测序分析。先证者 ABO基因第6～7外显子单体型检测采用单链扩增测序技术。 结果:先证者红细胞与抗-A凝集强度4＋、抗-A1不凝集，抗-B凝集强度3＋，抗-H凝集强度4＋；其血清与标准A细胞、O细胞和自身细胞不凝集，与标准B细胞在4℃呈现弱凝集，先证者血清学特性符合ABO亚型。 ABO基因第6～7外显子双链测序分析显示先证者261 G/del、297AG、526CG、657CT、703GA、803GC、930GA杂合，796CC纯合。单体型测序显示先证者一个等位基因为 ABO* O.01.01，另一个等位基因与 ABO* B.01相比仅c.796A>C变异，导致266位蛋氨酸变成亮氨酸；比较国际输血协会 ABO等位基因已命名的数据，发现该变异属于新等位基因。 结论:ABO* B.01等位基因c.796 A>C变异，导致266位蛋氨酸变成亮氨酸，可引起CisAB亚型。准确鉴定ABO亚型应结合血清学技术和分子生物学技术。