肿瘤免疫疗法是激活宿主自身免疫系统对抗肿瘤的治疗方式,已广泛应用于临床,然而存在响应率低、免疫相关不良事件等缺陷.有别于传统的化学治疗,免疫治疗的靶标表现出更为广泛的空间异质性,分布在不同细胞类型及二级细胞器中,药物分子易产生脱靶与在靶毒性,极大地影响了治疗的有效性与安全性.由于代谢水平的改变,肿瘤微环境较正常组织显微酸性,而细胞内吞途径伴随着质子的进一步泵入,因此pH可以作为理想的选择性刺激条件,以实现"门控"式的药物精准递释.近年来,pH响应型材料在肿瘤免疫治疗中被广泛研究,如高分子聚合物、生物大分子、脂质纳米粒、生物膜、无机纳米粒、金属-有机框架等.本文从不同的载体类型出发,综述了pH响应型肿瘤免疫治疗的研究策略,为新一代靶向制剂研发提供参考.

肠造口是治疗结直肠癌、炎性肠病、肠梗阻、肠外伤等疾病的常见术式[1].由于肿瘤病情与肠造口的特殊性,一半以上的造口患者遇到心理社会问题,如自卑感、病耻感和社交焦虑,出现自我封闭,拒绝社交等社会疏离行为[2,3].社会疏离是指个体因各种原因对社会行为的潜在影响而产生一种自我疏远和疏离的心理和行为表现,包含主观感受(孤独、无助等负性情绪体验)和客观行为(社交回避、社交范围减少等)[4].而逐渐剥夺社会化是一种强大的慢性应激源,不仅会产生心理、精神异常,损害认知功能,出现社会认知缺陷[5],也会影响癌症的复发和长期生存率,增加家庭及社会负担[6].本文对肠造口患者社会疏离感动态变化轨迹、影响因素、预防和干预措施等方面进行综述.

肾移植患者需要服用多种免疫抑制剂抗排斥治疗，是各类感染的高危人群。罕见病原体感染、混合感染是诊断及治疗的难点，抗生素覆盖病原微生物不准确和血药浓度不足均会影响疗效，增加病死率，及时且精准的鉴定病原微生物至关重要 [1]。现阶段病原微生物检测最常见的方法是体液涂片和培养，组织病理学检查是侵袭性真菌感染确诊的金标准，聚合酶链式反应（PCR）能够快速、准确、高灵敏度的找到特定感染病原体，抗原抗体检测可区分急性和既往感染。但体液培养耗时长、灵敏度差、抗生素治疗后送检标本的阳性率更低。怀疑侵袭性真菌感染时，并非所有患者都能获取感染组织标本送检组织病理学检查。PCR难以发现未知病原微生物。免疫抑制患者的病原微生物抗体检测，诊断效率亦欠佳 [2]。宏基因组二代测序技术（mNGS）可直接提取送检样本中全部微生物的核酸进行高通量测序，快速且客观的检测样本中的病原微生物，广覆盖、无偏倚、无需假设。近年来已广泛应用于急危重症和免疫缺陷患者感染的鉴别诊断中 [3,4]。本文报道1例肾移植患者，间断发热1个月，右侧鼻翼及鼻腔丘疹样溃疡形成，双侧眼睑粘膜红肿，CT见两肺大片状及结节样实性密度影，通过mNGS鉴定出马尔尼菲蓝状菌、烟曲霉、哥伦比亚分枝杆菌混合感染，调整抗生素后病情好转，现进行分析总结。

药物制剂，从狭义上来讲，就是具体的按照一定形式制备的药物成品；从广义上来讲，是药物制剂学，是一门学科。传统制剂是为了服用方便而解决药物"成型"的问题。高端制剂是在传统制剂基础上进行改良、创新，以克服治疗缺陷和实现临床优势为首要目的，通过改变药物的理化性质和体内代谢特征，提高治疗效果，降低毒副作用，改善患者的用药依从性，满足临床需求，使患者获益更多。自20世纪50年代布洛芬缓释胶囊技术出现后，随着分子药剂学、细胞生物学、分子药理学、分子生物学、纳米医学、高分子化学及相关仪器设备的快速发展，药物制剂已由过去的简单"成型"向精准化、智能化的"药物递送系统（drug delivery system，DDS）"转变。中国医学科学院生物医学工程研究所也在国内较早成立生物材料和药物控释实验室，专注于DDS的研究。该实验室研制的医用聚己内酯及其制剂是我国唯一进入临床研究的可降解合成高分子长效药用辅料。作为新型药物辅料，医用聚己内酯F68已经用于避孕药物和避孕药具新制剂的开发，缓释左炔诺孕酮宫内节育器的研制取得重要进展，已完成II期临床研究。DDS在推动医药产业发展中有着举足轻重的作用，应用前景和发展空间广阔。与新分子实体研发相比，高端制剂的开发有更大的商业价值。

随着全球经济及医疗事业的飞速发展，疾病检出率增加，治疗手段革新，全身麻醉的应用也更加广泛。全麻药物通过抑制中枢神经系统产生可逆的意识消失，在依从性差的婴幼儿及儿童临床诊疗中发挥重要作用。同时，生命最初的几年是大脑快速发育时期，2~3岁时大脑的基本结构和功能结构似乎已经成型。出生2~3周后的新生儿脑容量约为成人的35%，1岁时脑容量翻倍，2岁时脑容量可达成人的80%。在此期间，神经元形成神经网络，伴随着突触修剪、髓鞘形成进行微调，这些精密的大脑结构塑造过程，可一直持续到成年 [1]。由此可见，在整个脑发育时期，尤其是快速发育的婴幼儿阶段，任何外界的干扰都可能造成神经发育不良。当前大量动物实验证明了麻醉药物对发育中脑组织的神经毒性，人们不由得担心人类尚未成熟的大脑接触全麻后是否也会出现类似动物的神经损伤，研究者们为此开展了诸多临床试验。有研究表明，暴露于全麻的幼儿发生神经发育缺陷的风险增加 [2,3,4]；另有研究表明，幼儿全麻暴露与神经发育缺陷无关 [5,6,7]。不可否认各项试验均存在一定的局限性，但研究结果仍需引起重视。本文结合近年来的相关研究，总结当前学者们在该领域内的共识与分歧，分析已有研究的不足以及面临的困难，并为进一步的研究方向提供建议。

目的:探讨精神分裂症患者童年创伤与认知功能的关系。方法:选取安徽省精神卫生中心住院和门诊的精神分裂症患者62例(患者组)和社区健康对照63例(对照组)。采用童年创伤问卷(childhood trauma questionnaire，CTQ)、威斯康星卡片分类测验(Wisconsin card sorting test，WCST)、注意网络功能测验(attention network test，ANT)、言语流畅性测验(verbal fluency test，VFT)和数字广度测验(digit span test，DST)对所有被试进行评估。采用SPSS 17.0软件进行统计学分析，正态分布的计量资料组间比较采用 t检验；非正态分布的计量资料组间比较采用Mann-Whitney U检验。CTQ分与认知功能分间的关系采用Spearman相关分析。 结果:患者组CTQ总分、情绪虐待、躯体虐待、性虐待、情绪忽视和躯体忽视因子分[48.50(37.75，57.00)分，9.00(6.00，12.25)分，7.00(5.00，9.25)分，5.50(5.00，7.25)分，13.00 (9.00，16.25)分，11.00(8.00，13.00)分]均高于对照组[34.00(30.00，37.00)分，6.00 (5.00，7.00)分，5.00(5.00，5.00)分，5.00(5.00，5.00)分，9.00(6.00，11.00)分，7.00(6.00，10.00)分]，差异有统计学意义( Z＝-4.781～-6.724，均 P<0.01)。与对照组相比，患者组WCST完成分类数减低，而错误应答数、持续应答数和持续性错误数升高( Z＝-5.655～-6.060，均 P<0.01)；ANT正确率降低，而反应时增长( Z＝-5.796，-6.094，均 P<0.01); VFT和DST分均降低( Z＝-3.492～-8.499，均 P<0.01)。相关分析显示，患者组CTQ性虐待分与WCST完成分类数( r＝-0.384)呈负相关，与错误应答数( r＝0.360)、持续应答数( r＝0.394)及持续性错误数( r＝0.381)间呈正相关(均 P<0.01)；CTQ躯体忽视分与ANT正确率( r＝-0.400)和执行控制分( r＝-0.417)间呈负相关，情绪忽视分与VFT分间呈负相关( r＝-0.345)(均 P<0.01)，控制年龄、受教育年限和PANSS总分后，这种相关性仍存在。 结论:精神分裂症患者早年经历创伤性事件较多，存在广泛的认知功能缺陷，童年创伤对患者认知灵活性、注意、记忆和言语功能具有负性影响，但患者童年创伤与注意网络执行控制间的正性关联尚需进一步验证和探讨。

目的:比较正常生育男性及少弱精子症患者 DAZL基因启动子区域DNA甲基化水平的差异。 方法:采用病例对照研究，回顾性分析2018年6月至2019年6月期间于徐州医科大学附属连云港医院就诊的具有正常生育男性（对照组）15例和少弱精子症患者35例（少弱精子症组）的临床资料，对精液标本进行精子形态与精子浓度、活力分析。提取精液基因组DNA行亚硫酸氢盐处理，利用PCR体外扩增并将PCR产物经纯化后与pCR2.1载体连接及酶切验证，挑选阳性克隆进行测序和DNA甲基化程度差异比较。结果:对照组 DAZL基因启动子均呈低甲基化水平，甲基化率为0.96%±0.46%，少弱精子症组甲基化率为12.15%±11.35%，组间差异有统计学意义（ P=0.000 4）； DAZL基因甲基化率在少弱精子症组患者中个体差异明显，有12例（34.3%）患者DNA甲基化水平超过10%。 结论:DAZL基因启动子区域甲基化异常可能和少弱精子症有关，有望成为男性生精缺陷的生物学标志之一。

2型糖尿病（T2DM）是当前备受瞩目的全球性公共卫生问题，在亚洲地区尤为突出。发病年龄小、体质指数（BMI）低以及早期出现胰岛功能缺陷是亚洲T2DM患者的特征。代谢手术已经成为T2DM的标准治疗手段，其可通过调节能量稳态和降低体脂质量等多种机制显著改善T2DM。事实上，胰岛功能的恢复在T2DM的缓解过程中同样发挥着不可或缺的作用。代谢手术后，亚洲T2DM患者的胰岛功能显著改善，其短期及长期效果均已获得验证。不仅如此，胰岛功能还是代谢手术前进行患者选择的重要依据和参考指标。代谢手术后胰岛功能改善的机制尚不明确，但术后胃肠道的解剖改变所致的胰高血糖素样肽-1、抑胃肽、酪酪肽、胃饥饿素及胆囊收缩素等激素的变化可能参与其中。笔者分析了目前针对代谢手术对亚洲低BMI T2DM患者胰岛功能的影响及其机制的回顾性和前瞻性研究，总结了关于代谢手术改善亚洲低BMI T2DM患者胰岛功能的临床证据，并探讨其内在机制。这对于实现代谢手术的个性化、精准化治疗，进一步提高其临床效益具有重要意义。

目的:探讨SPAG6基因沉默和地西他滨在体内外对SKM-1细胞凋亡和PTEN启动子甲基化的作用。方法:慢病毒载体转染SKM-1细胞沉默SPAG6基因的表达，地西他滨处理细胞后CCK-8检测细胞存活率，流式细胞术检测细胞凋亡，Western blot和甲基化特异性PCR检测PTEN的蛋白表达和甲基化情况，并构建非肥胖糖尿病/重度联合免疫缺陷（NOD/SCID）小鼠异体移植瘤模型，TUNEL法观察肿瘤组织凋亡，免疫组化检测PTEN在组织中表达情况。结果:慢病毒转染后SPAG6干扰组SPAG6基因被成功沉默；CCK-8检测结果提示地西他滨处理能够降低SKM-1细胞的存活率，同时流式细胞术检测显示地西他滨处理组的细胞凋亡率[（17.35±3.37）%]高于未处理组[（5.09±2.06）%]，且SPAG6基因沉默联合地西他滨处理组的凋亡率最高[（36.34±4.00）%]；地西他滨处理后DNMT1的表达降低而PTEN表达升高，同时PTEN启动子甲基化程度降低，而经地西他滨处理后的SPAG6干扰组的PTEN去甲基化引起的蛋白表达升高效果最明显；NOD/SCID小鼠异体瘤移植模型中地西他滨组的肿瘤体积明显小于生理盐水组，而地西他滨处理SPAG6干扰组的小鼠肿瘤体积最小，且经TUNEL检测发现其凋亡程度最高（阳性比值为3.57±0.48）。结论:SPAG6基因沉默在SKM-1细胞中能增强地西他滨诱导的凋亡和PTEN去甲基化作用，并且在NOD/SCID异体瘤移植模型小鼠中能够增强地西他滨的抗肿瘤特性。

出血性脑卒中占儿童脑卒中的一半，其病因复杂，包括解剖结构异常、感染、血液病、遗传性因素等，病因及危险因素与成人相比有较大差异。由于儿童群体的特殊性，一旦发生出血性脑卒中，由此遗留的神经功能缺陷会给儿童本身、家庭和社会带来极大的负担。儿童出血性脑卒中发病年龄偏小，发病率较常见的呼吸、消化系统疾病低，提高临床医生和患儿家庭对出血性脑卒中的认知和教育十分必要。因此，全面认知、尽早识别和精准治疗儿童出血性脑卒中对于早期预防、诊治和降低致残率具有重要的意义。