他汀类药物通过甲羟戊酸途径影响胆固醇代谢，可以有效防治心脑血管疾病，是抗动脉粥样硬化的一线用药。近年来随着他汀的广泛应用，药品不良反应的相关报道也逐渐增多。其中，骨骼肌相关不良反应是导致患者用药依从性下降的首要原因，造成药效不能保证，不仅增加了心脑血管事件发生率，还严重影响患者肌肉强度和日常生活活动能力。文章就他汀相关肌肉症状(statin-associated muscle symptoms，SAMS)和他汀相关自身免疫性肌病作一综述，以期为临床提供一定的参考。

他汀类药物，是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，能够有效阻止甲羟戊酸合成途径降低胆固醇的合成，是重要的降脂药物，在心脑血管疾病的预防和治疗中有着十分重要的地位。他汀类药物相关性肌病（statins-associated muscle symptoms，SAMS）是他汀类药物主要的副作用，一部分患者甚至不得不因此终止他汀类药物治疗。本篇综述就SAMS的发病机制最新研究和干预措施展开讨论，为他汀类药物的合理使用和肌病相关的副作用的分子机制研究提供参考。

目的:观察早产儿视网膜病变（ROP）患儿尿代谢产物氨基酸水平变化及其对ROP的影响，初步分析其可能参与ROP发生的氨基酸代谢途径。方法:回顾性队列研究。2020年1月至2023年12月于郑州大学附属儿童医院住院治疗且出生胎龄<32周的重度ROP患儿65例（ROP组）纳入研究。选取性别、孕周匹配且眼底无ROP的早产儿50名作为对照组。采用气相色谱质谱联用仪检测尿液中尿氨基酸及衍生物。两组比较采用独立样本 t检验。采用正交偏最小二乘判别分析（OPLS-DA）模型对尿氨基酸进行代谢组学分析，变量投影重要性（VIP）分值>1提示该物质为两组差异表达氨基酸。采用受试者工作特征（ROC）曲线和曲线下面积比较尿氨基酸对重度ROP的预测价值。对 t检验及代谢组学分析两组差异较大的氨基酸归一化后进行对比并行Pearson相关性分析。采用京都基因和基因组百科全书数据库富集分析差异表达氨基酸参与ROP发生的代谢通路。 结果:与对照组比较，ROP组患儿尿代谢产物中草酸-2、亚硫基二乙酸-2浓度明显降低，4-羟基丁酸-2、3-甲基戊烯二酸-2(1）、2-酮戊二酸-OX-2 （2）、3,6-环氧-十二烷二酸-2浓度明显升高，差异有统计学意义（ t=0.036、0.005、0.038、0.032、0.022、0.011， P<0.05）。OPLS-DA分析结果显示，ROP组、对照组受检儿尿代谢产物氨基酸分布于散点图的左右两个区域，两组之间呈现满意分离趋势（R 2Ycum=0.057 4，Q2cum=0.025 7， P<0.05）；S-plot图显示偏向两极的氨基酸分别是乙醇酸-2、磷酸-3、草酸-2、亚硫基二乙酸-2、4-羟基丁酸-2、3-甲基巴豆酰甘氨酸-1、3-甲基戊烯二酸-2(1）、2-酮戊二酸-OX-2 （2）、3,6-环氧-十二烷二酸-2；筛选出VIP分值>1的差异表达氨基酸11个，其中VIP分值最高的是草酸-2、甘油酸-3、磷酸-3、3-甲基巴豆酰甘氨酸-1、尿黑酸-3、亚硫基二乙酸-2。两组氨基酸浓度差异最大的为4-羟基丁酸-2和亚硫基二乙酸-2；草酸-2与甘油酸-3之间相关性最大（ r=0.830， P<0.001），多数氨基酸之间表现为正相关。ROC曲线拟合分析结果显示，11个差异表达的氨基酸联合预测ROP的曲线下面积最大（0.816），截断值为0.531，灵敏度和特异性分别为83.1%和70.0%。富集分析提示，11个差异表达的氨基酸涉及的主要通路途径包括丁酯酸代谢、乙醛酸和二羧酸代谢、硫辛酸代谢。 结论:4-羟基丁酸-2、3-甲基戊烯二酸-2(1）、亚硫基二乙酸-2、2-酮戊二酸-OX-2 （2）、3,6-环氧-十二烷二酸-2氨基酸代谢异常可能对ROP的发生有一定影响。

目的:探讨阿托伐他汀(atorvastatin,Ator)是否可诱导小鼠胰岛β细胞株MIN6细胞发生铁死亡,并探讨其可能的作用机制.方法:将MIN6细胞分为对照组、Ator组、Ator+凋亡抑制剂(Z-VAD-FMK)组、Ator+坏死抑制剂(necrostatin-1,Nec-1)组和Ator+铁死亡抑制剂(ferrostatin-1,Fer-1)组.采用CCK-8法检测细胞活力;透射电镜观察细胞超微结构;荧光显微镜观察活性氧(reactive oxygen species,ROS)和 Fe2+水平;酶联免疫吸附试验(enzyme-linked immuno sorbent assay,ELISA)检测丙二醛(malondialdehyde,MDA)和还原型谷胱甘肽(glutathione,GSH)含量;实时荧光定量PCR法(quantitative real-time PCR,RT-qPCR)检测凋亡基因半胱氨酸蛋白酶3(caspase-3)、坏死基因受体结合丝氨酸苏氨酸激酶3(receptor-interacting serine threonine kinase 3,Ripk3)、铁死亡相关基因长链酯酰辅酶A合成酶4(acyl-coA synthetase long-chain family member 4,Acsl4)、前列腺素内过氧化物合酶 2(prostaglandin-endoperoxide synthase 2,Ptgs2)和谷胱甘肱过氧化物酶 4(glutathione peroxidase 4,Gpx4)的 mRNA 表达水平;Western blot检测4-羟基壬烯醛(4-hydroxynonenal,4-HNE)和GPX4的蛋白表达水平.结果:与Ator组相比,Ator+Z-VAD-FMK组和Ator+Fer-1组细胞存活率更高(P均＜0.01).透射电镜下Ator组细胞可见凋亡、铁死亡和自噬相关的形态学特征.与对照组相比,Ator组细胞Fe2+相对荧光强度、MDA水平和ROS相对水平均升高,GSH含量下降;caspase-3、Acsl4、Ptgs2的mRNA及4-HNE的蛋白表达增加(P均＜0.05),GPX4的mRNA和蛋白表达减少(P＜0.05).与Ator组相比,Ator+Fer-1组Fe2+相对荧光强度、MDA水平和ROS相对水平均下降,GSH含量上升;Acsl4的mRNA表达减少,Gpx4的mRNA表达增加(P均＜0.05);4-HNE的蛋白表达减少而GPX4的蛋白表达增加,但差异无统计学意义.结论:Ator可能通过抑制甲羟戊酸途径下调GPX4表达,诱导MIN6细胞发生铁死亡.

[目的]为了探究草珊瑚[Sarcandra glabra(thunb)nakai]不同器官中内源激素对类胡萝卜素差异积累的可能调控机制.[方法]通过代谢组学方法分析草珊瑚中内源激素和类胡萝卜素代谢物在不同器官间的差异分布情况,结合转录组学技术挖掘草珊瑚类胡萝卜素相关差异酶基因,进一步预测参与调控差异酶基因的转录因子及其激素相关顺式响应元件,从而分析内源激素对类胡萝卜素差异积累的可能调控作用.[结果]吲哚-3-羧酸(indole-3-carboxylic acid)、反式茉莉酸[(-)-jasmonic acid]、二氢茉莉酮酸甲酯(ethyl dihydrojasmonate)、油菜素甾酮(castasterone)、油菜素内酯(brassinolide)等 7 种内源激素在叶中的含量更高,与角黄素(canthaxanthin)、海胆酮(echinenone)、新黄质(neoxanthin)和念珠藻黄素(nostoxanthin)等 8 种差异代谢物等富集部位一致;而脱落酸(abscisic acid,ABA)、赤霉素 4,5-甲氧基水杨酸(gibberellin 4,5-methoxysalicylic acid)、二氢茉莉酸(dihydrojasmonic acid)和 5,6-二羟基吲哚(5,6-dihydroxyindole)在根中的含量更高,与脱落酸醛(abscisic aldehyde)、4,4'-二聚戊烯(4,4'-aiapolycopenedial)、花药黄质(antheraxanthin)这 3 种差异代谢物富集部位一致;关键转录因子MYB106、SPL1、NAC015、ERF064、WRKY44、BHLH116 可通过响应AUX、SA、GA、ABA、Me_JA等植物激素的刺激,参与调控类胡萝卜素合成途径的DXS、VDE、ABA2、AOG、ZEP、CYP97C1、DWARF27、CRTISO、LCYB、PSY这 10 种代谢酶的表达.实时荧光定量PCR(quantitative real-time polymerase chain reaction,RT-qPCR)结果表明,随机选取的 8 个差异基因表达趋势与转录组测序结果一致.[结论]筛选出草珊瑚叶和根与类胡萝卜素相关的 15 种差异内源激素与 11 种差异代谢物,预测了 6 种转录因子参与调控 10 种代谢酶.

目的:探讨茶多酚从AMP活化蛋白激酶(AMPK)通路途径调控糖尿病大鼠糖脂代谢的机制.方法:经糖耐量试验筛选6周龄SD大鼠45只,按随机数字表法分为正常组10只和造模组35只,造模组糖尿病造模成功后剩余30只,根据体质量分层法和血糖水平分为模型组、二甲双胍组和茶多酚组,每组各10只.各组均于每日下午灌胃,正常组与模型组给予无菌生理盐水,二甲双胍组给予二甲双胍水溶液,茶多酚组给予茶多酚.干预120 d后,检测各组大鼠的空腹血糖(FBG)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C);酶联免疫吸附试验法检测肝脏乙酰辅酶A羧化酶(ACC)和激素敏感性脂肪酶(HSL);实时荧光定量法检测肝脏ACC mRNA、转录因子胆固醇调节元件结合蛋白1(SREBP-1)mRNA、3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶(HMGCR)mRNA;免疫印迹法检测肝脏AMPKα1、磷酸化AMP活化蛋白激酶α1(P-AMPKα1)、SREBP1、HMGCR、肉毒碱棕榈酰转移酶1(CPT1)、葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)和磷酸烯醇丙酮酸羧化激酶(PEPCK).结果:与正常组比较,模型组大鼠的一般情况较差,FBG、TG、TC、LDL-C、ACC 升高(P＜0.05),SREBP1、HMGCR 蛋白及mRNA表达升高(P＜0.05),CPTI、PEPCK 蛋白表达升高(P＜0.05),HDL-C、HSL 降低(P＜0.05),AMPKα 1、P-AMPKα 1、GLUT4 蛋白表达降低(P＜0.05).与模型组比较,茶多酚组大鼠的一般情况改善,TG、LDL-C、ACC降低(P＜0.05),SREBP1、HMGCR蛋白及mRNA表达降低(P＜0.05),PEPCK 蛋白表达降低(P＜0.05),HDL-C、HSL 升高(P＜0.05),AMPKα1、P-AMPKα1、GLUT4、CPT1蛋白表达升高(P＜0.05).与二甲双胍组比较,茶多酚组TC升高(P＜0.05),FBG、TG、LDL-C、HDL-C、HSL、ACC、ACC mRNA、HMGCR mRNA、SREBP1 mRNA、AMPKα1、P-AMPKα1、SREBP1、HMGCR、CPT1、GLUT4、PEPCK相对表达量差异无统计学意义(P＞0.05).结论:茶多酚可能通过调节AMPK通路,影响HSL、HMGCR、SREBP1、CPTI、GLUT4和PEPCK,从而改善糖尿病大鼠糖脂代谢.

前列腺癌在发展过程中常伴有脂质调节机制、血管异常生成、放射抵抗等特征改变,他汀类药物可以从多方面抑制前列腺癌生长,改善前列腺癌患者预后,一定程度上可作为前列腺癌临床辅助治疗的选择.本文梳理他汀类药物在抗前列腺癌作用机制的研究新进展,从抑制甲羟戊酸途径、调节细胞自噬、调控铁死亡、阻滞细胞周期和调节肿瘤微环境等多种途径进行简要综述.本文以期为临床使用他汀类药物治疗前列腺癌新方案和基础研究提供参考和依据.

真菌是三萜类天然产物发掘的重要资源宝库,现有研究表明真菌三萜具有显著的抗肿瘤、抗炎、抗菌、降糖、降脂、提高免疫力等活性,一直是中药学、天然药物等领域的研究热点.真菌三萜主要从真菌子实体中提取,但真菌野生资源匮乏,人工栽培周期长,子实体中三萜含量低,化学合成困难,而生物合成具有较大的开发前景.本文就近年来国内外关于真菌三萜生物合成途径关键后修饰酶——细胞色素P450 单加氧酶和糖基转移酶的研究进展进行综述,以期为真菌三萜合成途径充分解析和高效合成提供参考.

磷酸甲羟戊酸激酶(PMK)是甲羟戊酸(MVA)途径的关键酶.在真菌中,MVA途径是麦角甾醇生物合成的上游,因此PMK也被称为Erg8.为了研究磷酸甲羟戊酸激酶在米曲霉(Aspergillus oryzae)麦角甾醇合成通路中的作用,对米曲霉AoErg8 基因功能进行研究.采用生物信息学方法鉴定米曲霉中的该基因,通过系统发育树和酵母异源互补分析其是否保守,利用实时荧光定量PCR(RT-qPCR)检测其表达模式,同时通过荧光蛋白标记对其亚细胞定位进行分析,最后测定AoErg8基因过表达对米曲霉生长和麦角甾醇含量的影响.结果表明,AoErg8 进化保守,其表达量在不同生长时间和不同非生物胁迫下均发生了改变;AoErg8 能恢复酿酒酵母erg8 突变体的温度敏感表型;AoErg8 定位于细胞质中;米曲霉中AoErg8 过表达导致麦角甾醇含量降低,并且影响米曲霉生长和孢子形成.因此,米曲霉AoErg8的功能相对保守,其过表达可以降低麦角甾醇含量并影响菌落生长和孢子形成.该研究进一步揭示丝状真菌米曲霉麦角甾醇生物合成和调控机理,为米曲霉或其他真菌脂质代谢的基因工程奠定基础.

背景:增生性瘢痕是以成纤维细胞过度增殖、表皮增厚和角质层功能不良为特征的皮肤纤维化疾病,目前其具体发病机制仍不清楚.目的:基于生物信息学筛选增生性瘢痕相关数据集的核心(Hub)基因及重要信号通路,再用细胞实验加以验证,预测对其可能有治疗作用的小分子药物.方法:从基因表达综合数据库搜索增生性瘢痕相关的数据集,通过R软件筛选差异表达基因,对差异表达基因进行基因本体论和京都基因与基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Gnomes,KEGG)富集分析,使用String在线平台构建差异表达基因的蛋白质相互作用网络,然后分别利用Cytoscape软件中的Cytohubba和MCODE插件筛选出蛋白质相互作用网络中的关键基因和核心模块,进一步将上述关键基因和构成核心模块的基因求交集得到Hub基因,通过荧光定量PCR验证Hub基因mRNA在人增生性瘢痕与正常皮肤表皮干细胞中的表达差异,并利用人类蛋白图谱中组织学数据验证Hub基因编码蛋白在2种组织中表达量和分布的差异,最后用connectivity map数据库预测针对增生性瘢痕的潜在作用药物.结果与结论:①筛选出的差异表达基因中上调基因102个、下调基因702个,基因本体论和KEGG分析结果显示,富集的信号通路及生物学过程主要涉及紧密连接、花生四烯酸代谢、细胞外基质受体交互、表皮发育和角质化等;②取交集得到8个Hub基因与调控胆固醇代谢的甲羟戊酸途径密切相关,分别是HMGCS1、DHCR7、MSMO1、FDPS、MVK、HMGCR、MVD和ACAT2;③荧光定量PCR结果显示,相比正常皮肤组,增生性瘢痕组HMGCS1、DHCR7、MSMO1、FDPS、HMGCR、MVD和ACAT2 mRNA的表达均显著下降(P＜0.05),而MVK mRNA的表达无明显变化(P＞0.05);④除MVK外,其余Hub基因编码蛋白在正常皮肤组织中表达水平均高于增生性瘢痕组织(P＜0.05);⑤评分排列前10的候选药物包括蛋白激酶A抑制剂(H-89)、丝氨酸蛋白酶抑制剂(Dabigatran-Etexilate)、FLT3抑制剂(舒尼替尼)等,其中白藜芦醇和β-谷甾醇均为植物来源;⑥提示与甲羟戊酸代谢途径密切相关的Hub基因可能通过调控脂质代谢影响表皮结构与功能,这可能是增生性瘢痕的重要发病机制之一,此次研究筛选的小分子化合物可作为治疗增生性瘢痕的候选药物.