目的:观察西罗莫司联合钙调磷酸酶抑制剂（CNI）治疗糖皮质激素耐药/依赖广泛型慢性移植物抗宿主病（cGVHD）的疗效和安全性。方法:选择糖皮质激素治疗耐药/依赖的cGVHD患者，给予西罗莫司联合环孢素A/他克莫司治疗。结果:①入组患者27例，男17例，女10例，中位年龄36（19～56）岁。急性髓系白血病13例，急性淋巴细胞白血病4例，慢性髓性白血病4例，骨髓增生异常综合征3例，淋巴瘤1例，再生障碍性贫血1例，阵发性睡眠性血红蛋白尿症1例。HLA全相合同胞或亲缘供者移植14例，HLA全相合无关供者移植2例，HLA不全相合同胞或亲缘供者移植11例。②患者中位服药时间为14.2个月，中位随访时间20.1（12.9～46.1）个月。③随访6个月时，完全缓解（CR）3例，部分缓解（PR）12例，总反应率（ORR）为55.6％，6个月时无病生存率（PFS-6）、总生存率（OS-6）分别为88.9％（24/27）、100％。④随访12个月时，CR 5例，PR 11例，ORR为59.3％，PFS-12为62.9％（17/27），OS-12为100％。⑤亚组分析发现该方案对男供者的cGVHD更有效，对治疗口腔、皮肤、肝脏cGVHD疗效较好。⑥不良反应：新发高脂血症3例，血糖升高1例，腹胀/腹泻4例，口腔溃疡2例，血尿1例，药物性肝损伤1例，细菌感染3例，真菌感染3例，带状疱疹2例，均为1～2级，无新增巨细胞病毒、EB病毒感染。结论:西罗莫司联合CNI治疗糖皮质激素耐药/依赖广泛型cGVHD的疗效及安全性较好，适合cGVHD的长期治疗。

免疫性血细胞减少症（immune mediated cytopenia, IMC）是一类自身免疫介导的血细胞减少疾病，包括自身免疫性溶血性贫血（AIHA）、Evans综合征、免疫性血小板减少症、纯红细胞再生障碍（PRCA）、结缔组织病相关免疫性血细胞减少等，主要采用糖皮质激素及免疫抑制剂治疗 [1-2]。对于糖皮质激素耐药、依赖（泼尼松维持剂量>15 mg/d）的患者，长期免疫抑制治疗容易并发感染，需要探索免疫抑制强度较轻的新疗法。

目的:分析巴利昔单抗治疗异基因造血干细胞移植后糖皮质激素耐药/依赖急性移植物抗宿主病（aGVHD）患者的疗效。方法:对2015年1月至2018年12月期间于中国医学科学院血液病医院行异基因造血干细胞移植后发生皮肤、肠道、肝脏aGVHD并应用巴利昔单抗治疗的87例血液病患者进行回顾性分析。巴利昔单抗用药方案：成人及体重≥35 kg儿童每次20 mg，体重<35 kg儿童每次10 mg，第1、4、8天各给药1次，以后每周用药1次，在巴利昔单抗治疗后第7、14、21、28、42、56天分别进行疗效评估。结果:①87例患者中，男51例（58.6%），女36例（41.4%），中位年龄34（4~63）岁，经典型aGVHD 54例，迟发型aGVHD 33例，糖皮质激素耐药49例，糖皮质激素依赖38例。②35例（40.2%）获得完全缓解（CR），23例（26.4%）获得部分缓解（PR），29例患者未缓解（NR），总有效率（ORR）为66.7%（58/87）。③经典型aGVHD组、迟发型aGVHD组ORR分别为77.8%（42/54）、48.5%（16/33）。④中位随访154（4~1813）d，全部87例患者移植后6个月总生存（OS）率为44.8%（95% CI 39.5%~50.1%），移植后1年OS率为39.4%（95% CI 34.2%~44.3%）。⑤巴利昔单抗治疗后CR组（35例）、PR组（23例）、NR组（29例）移植后6个月OS率分别为80.0%（95% CI 73.2%~86.8%）、39.1%（95% CI 28.9%~49.3%）、6.9%（95% CI 2.2%~11.6%）（ χ2=34.679， P<0.001），移植后1年OS率分别为74.3%（95% CI 66.9%~81.7%）、30.4%（95% CI 20.8%~40.0%）、3.4%（95% CI 0%~6.8%）（ χ2=43.339， P<0.001）。经典型aGVHD组、迟发型aGVHD组移植后6个月OS率分别为57.4%（95% CI 50.7%~64.1%）、24.2%（95% CI 16.7%~31.7%）（ χ2=9.109， P=0.004），移植后1年OS率分别为51.9%（95% CI 45.1%~58.7%）、18.2%（95% CI 11.5%~24.9%）（ χ2=9.753， P=0.003）。⑥单因素及多因素分析结果显示，迟发型aGVHD（ OR=3.121，95% CI 1.770~5.503， P<0.001）、用药前明尼苏达积分高危组（ OR=3.591，95% CI 1.931~6.679， P<0.001）、用药前存在活动性感染（ OR=1.881，95% CI 1.029~3.438， P=0.040）、伴有非GVHD所致重要脏器功能受损（ OR=3.100，95% CI 1.570~6.121， P=0.001）是影响巴利昔单抗疗效的独立危险因素。 结论:巴利昔单抗对于糖皮质激素耐药/依赖aGVHD具有良好的疗效和安全性；迟发型、用药前明尼苏达积分高危组、存在感染或重要脏器功能受损患者疗效不佳。

原发性肾病综合征(PNS)是儿童常见的肾小球疾病，糖皮质激素单独或联合免疫抑制剂治疗是各种类型PNS的主要治疗方案，然而，约20%的PNS患儿在激素和/或免疫抑制剂治疗中或停药后仍表现为频复发或激素依赖，这部分患儿长期大量激素和/或免疫抑制剂治疗，不良反应大，甚至不能耐受，还有1%～3%的患儿对激素及所有免疫抑制剂治疗均无反应，这些患儿需要新的治疗方案。近15年来，利妥昔单抗(RTX)治疗各类型PNS的临床研究越来越多，结果显示RTX不仅可延长PNS缓解期、减少激素和免疫抑制剂量及不良反应，且有临床对照研究显示RTX可作为激素依赖或频复发型PNS的潜在的一线治疗药物及激素耐药型PNS的二线治疗药物。现对近年来RTX治疗儿童PNS的最新临床研究设计及结果作一总结，以期为RTX治疗PNS的临床实践及研究提供参考。

目的 婴儿痉挛症是婴幼儿期起病的年龄依赖性癫痫性脑病,促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)是治疗婴儿痉挛症的一线用药,对绝大多数患者治疗有效.ACTH受体又称黑皮质素2受体(MC2R),MC2R基因启动子区单核苷酸多态性与婴儿痉挛症的发病及其耐药相关.调查中国汉族婴儿痉挛症儿童MC2R基因多态性的分布情况.方法 符合婴儿痉挛症纳入条件的患儿共334例,各采集其静脉血3 ml,对其MC2R非编码区基因进行提取,聚合酶链式反应和一代测序,之后进行数据整理和分析.结果 中国汉族婴儿痉挛症儿童MC2R基因启动子区TCCT单体型非携带者(0/0)占总人数的9.9％,杂合携带者(TCCT/0)占60.8％,纯合携带者(TCCT/TCCT)占20.3％.3种MC2R多态性基因型性别分布差异有统计学意义(P ＜ 0.05),TCCT/TCCT基因型中男性多,0/0基因型中女性多.结论 调查了中国汉族婴儿痉挛症儿童MC2R基因多态性TCCT单体型的分布,对ACTH治疗效果差的TCCT非携带基因(0/0)占总人数少,约占总人群10％.

目的 分析利妥昔单抗(RTX)治疗儿童原发性难治性肾病综合征的疗效和安全性,探讨影响RTX疗效的因素.方法 纳入2011年3月至2016年12月在复旦大学附属儿科医院(我院)接受RTX治疗且随访≥6个月的频复发-激素依赖或激素耐药-钙调磷酸酶抑制剂(CNI)敏感的原发性难治性肾病综合征患儿.予RTX每次375 mg·m-2(每次最大500mg,每周1次,至多2次治疗),糖皮质激素在使用RTX治疗后3～5月内逐渐减停,CNI在RTX治疗后1月内减停.部分患儿加用霉酚酸酯(MMF)维持治疗1～2年.对可能影响RTX疗效的因素(性别、发病年龄、病程、临床分型、病理类型、治疗剂次、是否加用MMF等)行单因素及多因素分析.结果 符合本文纳入和排除标准的55例患儿进入分析,频复发-激素依赖39例、激素耐药-CNI敏感16例;肾活检微小病变(MCD)40例、局灶节段肾小球硬化(FSGS)9例、6例未行肾活检;使用1次RTX 19例、2次RTX 36例;36例随访期间加用MMF治疗.使用RTX年龄(8.8±3.7)岁,RTX治疗前病程38(26.0,61.0)个月,RTX治疗后随访时间28.0(17.0,39.3)个月.RTX治疗前尿蛋白年复发次数2.0(1.0,3.0)次,RTX治疗后1.0(0,1.5)次,尿蛋白持续缓解时间为10.3(5.9,18.3)个月,RTX治疗后6个月和12个月尿蛋白持续缓解率分别为74.5％(41/55)和43.6％(24/55).频复发-激素依赖组和激素耐药-CNI敏感组、使用1次和2次RTX治疗效果差异无统计学意义.预防性使用MMF可以提高RTX治疗后6个月和12个月尿蛋白持续缓解率,分别为94.4％和58.3％.使用RTX后随访期间未见严重不良反应发生.结论 RTX治疗儿童频复发-激素依赖和激素耐药-CNI敏感的原发性难治性肾病综合征有效且安全,RTX治疗后加用MMF维持治疗可以进一步延长尿蛋白持续缓解时间.

目的 探讨他克莫司(TAC)治疗儿童难治性肾病综合征的临床疗效.方法 选择2010年1月至2013年12月在南京军区南京总医院儿科住院的难治性肾病综合征患儿191例,其中激素依赖型101例、激素耐药型73例、频繁复发型17例.每例患儿均使用TAC,在用药过程中监测TAC血药浓度,并根据不同情况减量使用糖皮质激素及停用相关其他免疫抑制剂.分别于治疗前和治疗4周、8周观察相关临床和实验室检测指标的变化.结果 191例患儿经TAC治疗8周后总缓解率达86.9％(166/191例),最早显效时间6d,治疗后血浆清蛋白、血脂等临床生化指标明显改善,差异均有统计学意义(P均＜0.01),蛋白尿明显减轻(t=20.14,P＜0.01).191例中有115例行肾活检,其中微小病变型(MCN)疗效最好,缓解率达90.5％(19/21例),其次为系膜增生性肾小球肾炎(MsPGS),缓解率达87.7％(57/65例),局灶节段性硬化(FSGS)、膜性肾病(MN)、膜增生性肾小球肾炎(MPGN)也有不同程度缓解.本组病例有32例测定TAC药物代谢基因型P450Cyp3A5,3/3型和1/3型合并在一起总缓解率为75.0％(21/28例),而4例1/1型治疗4周无一例缓解.本组病例治疗过程中不良反应较少,多为轻微消化道症状、一过性肾功能损害、血糖异常、头痛、烦躁及肢体疼痛等,不影响治疗进程.结论 针对儿童难治性肾病综合征的治疗,TAC是一种不良反应少、有临床疗效的强效免疫抑制剂,有着良好的应用前景.

目的 探讨槐耳能否逆转人急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)细胞株CEM-C1细胞对糖皮质激素的耐药性及其可能的机制.方法 人CEM-C1、CEM-C7细胞经不同浓度槐耳处理后设为对照组(0μg/ml)及200、600μg/ml槐耳处理组,T-ALL细胞株CEM-C1细胞设槐耳(100μg/ml)联合地塞米松(DEX,12.5、25、50、100、200μg/ml)组.CCK-8法检测槐耳对各组细胞增殖的影响;流式细胞术检测不同浓度(200、600μg/ml)槐耳对CEM-C1、CEM-C7细胞凋亡及细胞周期的影响;Western blotting检测CEM-C1、CEM-C7细胞中及CEM-C1细胞经不同浓度(200、600μg/ml)槐耳处理后MDR1、Pim3蛋白的表达水平;qRT-PCR检测CEM-C1、CEM-C7细胞中及CEM-C1细胞经不同浓度(200、600μg/ml)槐耳处理后Pim3 mRNA的表达情况.结果 槐耳呈剂量依赖性地抑制CEM-C1、CEM-C7细胞增殖;在CEM-C1细胞中,与单用DEX比较,槐耳联合DEX的耐药逆转倍数为1.34倍,且槐耳联合低浓度DEX(12.5、25、50μg/ml)组CEM-C1细胞的增殖抑制率明显提高,差异有统计学意义(P<0.05);槐耳联合DEX各组的两药相互作用指数(CDI)均<1.与对照组比较,CEM-C1及CEM-C7细胞凋亡率随槐耳浓度的增加而升高,差异有统计学意义(P<0.05).与对照组比较,200、600μg/ml槐耳处理CEM-C1、CEM-C7细胞48 h后,S期细胞比例增加,G0/G1期细胞比例降低,差异有统计学意义(P<0.05).CEM-C1细胞中MDR1、Pim3蛋白表达水平(分别为2.41±0.32、0.39±0.10)及Pim3 mRNA表达水平(1.00)均明显高于CEM-C7细胞(分别为1.34±0.43、0.13±0.05及0.37±0.02),差异有统计学意义(P<0.05);CEM-C1细胞经200、600μg/ml槐耳处理后,MDR1、Pim3蛋白及Pim3 mRNA表达水平均明显低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05).结论 槐耳可抑制CEM-C1、CEM-C7细胞的增殖,促进其凋亡,并可部分逆转CEM-C1细胞对糖皮质激素的耐药性,其机制可能与Pim3下调有关.

原发性肾病综合征(primary nephrotic syndrome,PNS)是儿童时期常见的肾小球疾病,年发病率为2/100000～4/100000[1].根据患儿对糖皮质激素(glucocorticoids,GS)治疗的反应分为激素敏感型肾病综合征(steroid-sensitive nephrotic syndrome,SSNS)和激素耐药型肾病综合征(steroid-resistant nephrotic syndrome,SRNS),PNS患儿中80％～ 90％经初始激素治疗可获得完全缓解,其中10％～ 20％不复发,10％～ 20％为非频复发,40％～ 50％为频复发肾病综合征(frequent relapse nephrotic syndrome,FRNS)或激素依赖肾病综合征(steroid-dependent nephrotic syndrome,SDNS)[2].临床上通常将FRNS、SDNS及SRNS统称为难治性肾病(refractory nephrotic syndrome,RNS).RNS病因复杂,治疗困难,部分患者最终可进展为终末期肾病,本文就RNS的治疗进展作简要介绍.

血清和糖皮质激素诱导蛋白激酶3(SGK3)是属于AGC(PKA/PKG/PKC)激酶家族的一个Ser/Thr双重特异性蛋白激酶.与其他蛋白激酶不同,SGK3不仅局限于磷酸化调节,而且还受细胞内定位调节及快速转录水平的调节,其于磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)信号通路的下游被激活后在真核生物的基因组中快速而广泛地表达,影响细胞内信号传导.正常情况下,SGK3在生物体内稳定地发挥保守性作用,但是在肿瘤中被异常调节,会导致肿瘤细胞迁移和侵袭.SGK3在多种肿瘤中异常表达,依赖PI3K/蛋白激酶B(AKT)信号通路调控肿瘤细胞进程.SGK3的激活可组成一个与Ⅰ类PI3K及AKT无关的通路hVPS34-SGK3,从而导致化疗耐药的发生.现基于国内外对SGK3的研究成果,针对SGK3的结构、作用机制及其对肝癌、乳腺癌、前列腺癌、多形性胶质母细胞瘤、肾癌和鼻咽癌等不同肿瘤发生发展过程的影响进行综述.