目的 为制备具有穿透血脑屏障和血脑肿瘤屏障能力及靶向脑胶质瘤的脂质体载体,合成以靶向肿瘤新生血管的c(RGD)2 肽与脑靶向肽Angiopep-2 共修饰的脂质体,用131 I标记并研究其生物分布特征.方法 将 c(RGD)2 与 Angiopep-2分别与DSPE-PEG2000 偶联,用氢化大豆磷脂、胆固醇、DSPE-PEG2000-Angiopep-2 和 DSPE-PEG2000-c(RGD)2 按摩尔比为 60∶34∶3∶3制备脂质体,采用氯胺T法进行131 I标记,测定131 I标记的c(RGD)2 与 Angiopep-2 共修饰的脂质体在小鼠体内的生物分布.结果 所合成的 DSPE-PEG2000-Angiopep-2 与 DSPE-PEG2000-c(RGD)2 经质谱测定的分子量与理论值相符;c(RGD)2 与Angiopep-2 共修饰的脂质体的平均粒径为 143.2±13.8nm,多分散系数(PDI)为 0.214±0.039,Zeta电位为-13.00±1.95;131 I标记率为 87.57%±3.00%,经分离纯化后放射化学纯度为 90.98%±1.69%;131 I 标记的 c(RGD)2 与Angiopep-2 共修饰的脂质体在小鼠肝、脾、胃、肾有较高的摄取,尾静脉注射后 1h与 3h脑摄取率分别为(0.08±0.02)%ID/g与(0.13±0.03)%ID/g.结论 成功制备了一种新型的以Angiopep-2 和c(RGD)2 修饰的脂质体,并探讨了其生物分布特征.其对脑胶质瘤的体内靶向作用有待于进一步研究.

单链抗体(single-chain fragment variable,scFv)是由可变重链(VH)和可变轻链(VL)通过柔性肽接头连接在一起的小分子重组抗体.从杂交瘤中分离单链抗体的mRNA,逆转录成cDNA作为单链抗体基因扩增的模板,可得到包含大量不同VH和VL片段的单链抗体的基因文库.利用展示技术完成单链抗体亲和力和特异性筛选及鉴定,得到的单链抗体可通过各种表达系统成功表达单链抗体的蛋白质.虽然单链抗体分子量小,但已包含了完整抗体的抗原结合域,对抗原具有高特异性、高亲和力及低免疫原性,还具有较好的肿瘤组织穿透和扩散能力.因此,单链抗体已成为肿瘤诊疗方法开发中的研究热点.详细介绍了单链抗体的制备方法和问题,重点阐述了单链抗体在肿瘤诊断和治疗中的研究进展,以期为单链抗体制备及其治疗和诊断肿瘤提供理论依据.

目的:研究具有pH响应性及细胞核靶向功能的,由细胞穿透肽Tat修饰的聚乙二醇-聚己内酯共聚物胶束(PECL/DA-Tat-M)的体内抗肿瘤活性.方法:用溶剂挥发法制备了胶束,通过透射电镜(TEM)观察胶束形貌和大小.考察在不同pH条件下胶束的药物释放行为.在Bal b/c雌性小鼠的乳腺脂肪垫注射鼠源4T1乳腺癌细胞,建立小鼠乳腺癌原位模型,通过尾静脉向荷瘤小鼠注射具有pH响应及细胞核靶向功能的载药胶束.记录18天治疗期内肿瘤的体积、小鼠体重以及存活率的变化情况,并进行肿瘤组织的免疫组化研究.结果:TEM结果显示PECL/DA-Tat-M胶束呈球形结构,粒径在80 nm左右.在72小时内,胶束在pH 5.0条件释放80％的药物,而在pH 7.4条件下仅释放11％的药物.PECL/DA-Tat-M胶束组小鼠的肿瘤生长最缓慢,在治疗第18天,非靶向胶束(PECL-M)组肿瘤体积为0.82 cm3,PECL/DA-Tat-M组的肿瘤体积仅有0.51 cm3.生理盐水(Saline)组和空白胶束(PECL/DA-Tat-blank M)组的小鼠的肿瘤生长较为迅速,体积分别是PECL/DA-Tat-M胶束组肿瘤体积的4.43倍和3.76倍,差异具有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01);各组小鼠经过治疗后体重均呈现出上升趋势;治疗期后第42天,PECL/DA-Tat-M胶束组和非靶向胶束(PECL-M)组小鼠的存活率分别为60％和40％,其他组的小鼠均在39天内全部死亡(n=5);肿瘤组织免疫组化分析结果表明PECL/DA-Tat-M载药胶束能有效抑制肿瘤生长,其抑瘤率(IR)、及肿瘤细胞凋亡率(AR)明显高于其他组,差异具有统计学意义(P＜0.05).结论:具有pH响应及细胞核靶向功能的胶束(PECL/DA-Tat-M)具有良好的体内抗乳腺癌活性.

近年临床常用的常规化疗药物对结直肠肿瘤组织的靶向性较差,由于结直肠肿瘤的多药耐药性,传统药物对肿瘤组织的穿透及细胞毒性大打折扣.随着肿瘤穿透肽的出现,新型高效的抗肿瘤药物传递系统成为国际学者的研究课题.现简要阐述iRGD肽及其修饰纳米胶束载药系统近年在靶向性给药及对抗耐药性结直肠肿瘤方面取得的研究进展,研究表明iRGD肽修纳米胶束将会是极具潜力的抗耐药给药体系.

恶性肿瘤是目前严重威胁人类生命健康的重大疾病之一,随着对恶性肿瘤研究的深入,越来越多的抗肿瘤药物被研发应用并取得显著的成效,但是由于复杂的肿瘤微环境,抗肿瘤药物常难以渗透至肿瘤组织深部,导致生物利用度低,抗肿瘤作用减弱.肿瘤穿透肽(tumor-penetrating peptide) iRGD化学连接在纳米载体表面或者与纳米载体联合给药,促进药物渗透至肿瘤组织深部有效发挥抗肿瘤作用,是目前肿瘤靶向治疗领域中备受关注的研究方向之一.本文回顾并总结了iRGD在抗肿瘤靶向纳米递药治疗中的研究进展,这些研究结果都显示了肿瘤穿透肽iRGD在肿瘤靶向治疗中拥有良好的应用前景.

制备透明质酸(HA)和细胞穿膜肽(R6H4-SA)共修饰的青蒿琥酯纳米结构脂质载体(HA-R6H4-NLC/ART)用于抗肿瘤治疗,对所得HA-R6H4-NLC/ART进行理化性质表征及体外药物释放评价,并进行肝癌HepG2细胞摄取及细胞毒性研究.结果表明,HA-R6H4-NLC/ART外观呈类球状,平均粒径集中在160 nm左右.体外释放实验表明,该递药系统具有缓释特性.细胞结果显示,在微酸性环境中,pH敏感性穿膜肽R6H4-SA介导细胞摄取纳米粒能力显著高于非敏感性穿膜肽R8-SA.同时,HA-R6H4-NLC/ART对HepG2细胞具有靶向作用,HA受体饱和实验表明,HA-R6H4-NLC/ART是通过细胞表面HA受体的介导而胞吞.HA与R6H4-SA共修饰后的HA-R6H4-NLC/ART与未修饰或R6H4-SA单修饰组相比,在微酸性环境和透明质酸酶降解条件下,细胞摄取能力显著提高,并具有更强的抗肿瘤效果.以上结果表明,透明质酸和细胞穿膜肽R6H4-SA共修饰的载青蒿琥酯纳米结构脂质载体,能够有效识别并穿透肿瘤细胞膜进入细胞,是一种潜在高效的抗肿瘤药物靶向给药系统.

目的:为研发更优的用于肿瘤治疗的线粒体靶向制剂提供参考.方法:以"线粒体靶向""抗肿瘤""亲脂性阳离子""线粒体靶向信号肽""己糖激酶""Mitochondrial targeting""Antitumor""Lipophilic cation""Mitochondrial targeting signal peptide""Hexo-kinase"等为关键词,组合查询2002年1月-2018年7月在中国知网、万方数据、维普网、PubMed、Elsevier、SpringerLink等数据库中发表的相关文献,从亲脂性阳离子、线粒体靶向信号肽和己糖激酶等3个方面,对线粒体靶向抗肿瘤制剂进行论述.结果与结论:共检索到相关文献132篇,其中有效文献38篇.对药物表面进行修饰,可以获得主动靶向线粒体的抗肿瘤制剂.现有的靶向修饰载体有亲脂性阳离子、线粒体靶向信号肽和己糖激酶等.其中,亲脂性阳离子主要分为三苯基膦(TPP)和地喹氯铵囊泡状聚合体(DQAsomes),TPP可凭借其特殊的化学结构穿过脂质双分子层,DQAsomes具备穿透脂质双分子层然后聚集到线粒体的特性.线粒体靶向信号肽利用其转运功能实现线粒体靶向.己糖激酶与线粒体的结合体能促进肿瘤细胞生长,因此阻碍己糖激酶与线粒体的结合可以作为肿瘤治疗的另一研究热点.未来研究方向,应利用靶向肿瘤细胞线粒体这一特性,寻找或开发出更优的用于肿瘤治疗的线粒体靶向制剂,以进一步提高肿瘤的治疗效果.

细胞穿透肽是一类对细胞膜具有强力穿透作用的短肽,可促进细胞摄取,经细胞穿透肽修饰的脂质体可提高脂质体的入胞率,是目前靶向给药载体研究的新方向.作者查阅了近年来国内外的相关文献,就细胞穿透肽的种类、穿膜机制和细胞穿透肽与多肽、叶酸等大分子组成共修饰脂质体及保护性细胞穿透肽提高对肿瘤细胞的穿透稳定性等在抗肿瘤领域的应用展开综述,以期为脂质体的抗肿瘤靶向给药研究提供参考.

微小RNA(microRNA)是一类短的非编码RNA,可通过与mRNA 3'-UTR互补结合,导致mRNA降解或阻断mRNA翻译来下调基因表达.大量研究表明,microRNA在肿瘤发生、发展过程中发挥着重要作用,因而以microRNA为靶点的抗肿瘤治疗成为具有重要应用前景的肿瘤治疗新方法.然而,由于缺乏肿瘤特异性的递送方法,microRNA的临床应用受到极大限制.开发可将microRNA靶向递送至肿瘤细胞的方法成为目前抗肿瘤研究的热点之一.本文综述的重点是描述microRNA的抗肿瘤靶向递送策略,包括细胞穿透肽、适体、纳米颗粒,以期为基于microRNA的抗肿瘤治疗研究提供新的思路.

肿瘤免疫治疗可通过抑制多种免疫检查点信号通路发挥作用,其中PD-1(Programmed cell death 1)/PD-L1(Programmed cell death ligand 1)通路抗体抑制剂获得极大成功.但随着PD-1/PD-L1单克隆抗体的临床应用,诸如生产成本高、实体肿瘤组织穿透力弱、免疫原性,免疫相关副反应严重等越来越多的限制与不足被逐渐发现.而小分子免疫检查点抑制剂的研究逐渐受到重视,其中肽类免疫检查点抑制剂具有高度的特异性和亲和力,被认为是一类具有潜力的抗体药物的补充和替代产品.文章对近年来PD-1/PD-L1肽类抑制剂的研究进行了综述.