尼曼匹克病C型是一种胆固醇转运障碍引起的脂质贮积病，为NPC1或NPC2基因突变所致。因发病年龄不同，分为5型，分别为新生儿型、早期婴幼儿型、晚期婴幼儿型、青少年型和成人型。不同类型的临床表现及预后均有差异。特征性的临床表现为肝脾肿大、肺浸润、垂直性核上性凝视麻痹和痴笑猝倒。该病确诊依赖于发现NPC1或NPC2基因致病性突变和(或)皮肤成纤维细胞培养菲律宾菌素染色显示胆固醇异常分布。目前该病仍缺乏有效的治疗手段，整体上预后仍较差。麦格司他可延缓神经系统症状的出现时间，改善部分患者的生存期。

尼曼-匹克病C型（Niemann-Pick disease type C，NPC）是由NPC1或NPC2基因突变引起的一种常染色体隐性遗传性疾病，发病率约为（1～9）/10万。NPC1/NPC2基因突变导致细胞胆固醇转运障碍，游离的胆固醇和其他脂质在溶酶体内贮积而致病。NPC发病年龄和临床表现差异很大，其中神经系统开始受累的年龄和临床表现决定了疾病的严重程度和患者的预后。生物标志物筛查、皮肤活检成纤维细胞Filipin染色、基因检测有助于NPC诊断。NPC的治疗主要以支持治疗为主，使用美格鲁特可延缓神经系统症状进展。该文通过对NPC的流行病学、发病机制、临床表现、诊断、鉴别诊断、治疗、预后等研究进展进行综述，希望有助于提高临床医生对NPC的认识和诊治水平。

7岁1月龄患儿因“发现肝功能异常4年”就诊。体格检查发现肝脾肿大，组织病理学表现为肝脂肪变性和肝纤维化。基因检测提示LIPA基因存在复合杂合突变：c.860G>A（p.G287E）和c.796G>T（p.G266*），分别来源于父亲和母亲，进一步完善溶酶体酸性脂肪酶活性测定提示明显降低，诊断为LIPA基因突变导致的迟发型胆固醇酯贮积病。患儿以护肝降酶对症支持治疗为主，随访无肝衰竭的表现。

目的 观察高磷环境对巨噬细胞内胆固醇蓄积的影响及其分子机制.方法 将人单核细胞株(THP-1)源性巨噬细胞分为对照组(磷1.0 mmol/L)、高磷处理组(磷3.0 mmol/L)、磷甲酸钠(PFA)处理组(磷1.0 mmol/L加PFA 1.0 mmol/L)以及高磷联合PFA处理组(磷3.0 mmol/L加PFA 1.0mmol/L),按不同要求分别处理各组细胞.培养24 h后,油红O染色观察细胞内中性脂质的分布,酶催化比色法定量测定细胞内的胆固醇含量,qPCR检测细胞内羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶(HMGCoAR)、低密度脂蛋白受体(LDLR)、固醇调节元件结合蛋白裂解激活蛋白(SCAP) mRNA的表达,蛋白质印迹法测定细胞内SCAP、LDLR、HMGCoAR及核内固醇调节元件结合蛋白2(N-SREBP2)的蛋白水平,激光共聚焦法检测SCAP从内质网向高尔基体的移位情况.结果 与对照组相比,高磷处理组巨噬细胞内中性脂质明显聚集,细胞内总胆固醇与胆固醇酯的含量增加(P＜0.05),LDLR、HMGCoAR mRNA与蛋白的表达增高(P＜0.05,P＜0.01),细胞核内N-SREBP2的蛋白表达水平增加(P＜0.05),SCAP从内质网向高尔基体的移位增加;PFA处理(高磷联合PFA处理组)可阻断高磷引起的上述作用(P＜0.05,P＜0.01).高磷处理组巨噬细胞内SCAP的蛋白水平相比对照组增高(P＜0.05),PFA处理能抑制高磷导致的SCAP蛋白水平增高,但SCAPmRNA的表达在各组间差异均无统计学意义(P＞o.05).结论 高磷环境下,钠磷转运体介导磷离子进入巨噬细胞内,通过基因转录后机制增加SCAP的蛋白水平,诱导其功能失调并促使其异常转运SREBP2至高尔基体裂解释放N-SREBP2,后者转位入核促进HMGCoAR和LDLR的表达,促使细胞内源性胆固醇合成和外源性LDL经LDLR摄入的增加,最终导致细胞内胆固醇异常蓄积.

目的 探讨孕期高脂摄入对雄性子代幼年期及成年期血脂水平、肝脏脂质沉积的影响,以及孕期高脂暴露对雄性子代肝脏固醇调节级联通路重要因子,即固醇调节元件结合蛋白-l(sterol regulatory element binding protein-1,SREBP-1)和SREBPs裂解激活蛋白(SREBP cleavage acting protein,SCAP)表达的影响. 方法 雌性Wistar大鼠受孕成功后,随机分为高脂组和对照组,每组20只.高脂组孕鼠高脂饲料喂养至分娩,后改为普通饲料喂养;对照组孕鼠一直普通饲料喂养.孕鼠分娩后,从高脂组和对照组中随机选择适于胎龄雄性仔鼠作为实验对象;比较2组雄性仔鼠7周龄、24周龄时体格发育、血脂水平及肝脏脂质沉积情况;免疫组织化学技术测定SCAP及SREBP-1蛋白表达水平.采用f检验、x2检验对数据进行统计学分析. 结果 高脂组仔鼠的平均出生体重高于对照组[(6.95±0.25)与(6.79±0.78)g,t=2.088,P=0.038].高脂组仔鼠大于胎龄、适于胎龄、小于胎龄分别为18.6％ (21/113)、77.9％(88/113)、3.5％ (4/113),对照组分别为7.6％ (10/132)、87.9％(116/132)、4.5％ (6/132),差异有统计学意义(x2=13.500,P=0.001).7周龄时,高脂组雄性仔鼠体重高于对照组[(68.78±7.55)与(66.61±3.92)g,t=2.303,P=0.023].24周龄时,高脂组雄性仔鼠的体重、身长、腹围均高于对照组[(251.74±24.04)与(216.24±33.42)g,(22.60±0.79)与(21.59±1.34) cm,(17.93±0.59)与(16.83±0.88)cm,t值分别为2.220、2.379及2.927,P值均＜0.05].7周龄时,高脂组雄性仔鼠的总胆固醇水平高于对照组[(1.94±0.62)与(1.23±0.77)mmol/L,t=2.379,P＜0.05];24周龄时,高脂组雄性仔鼠的肝脏指数、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白-胆固醇、极低密度脂蛋白-胆固醇均高于对照组,但高密度脂蛋白-胆固醇低于对照组[(2.75±0.31)％与(2.46±0.39)％,(1.98±0.14)与(1.45±0.27)mmol/L,(2.96±0.21)与(2.71±0.29) mmol/L,(0.97±0.32)与(0.71±0.21)mmol/L,(0.81±0.13)与(0.52±0.17) mmol/L,(1.59±0.29)与(1.74±0.20) mmol/L,f值分别为2.264、2.333、2.359、2.088、5.336及1.994,P值均＜0.05].7和24周龄时,高脂组雄性仔鼠肝脏小叶炎症评分均高于对照组[(2.29±0.49)与(1.92±0.45)分,(2.83±0.47)与(2.22±0.55)分,f值分别为2.157和3.251,P值均＜0.05];24周龄时,高脂组雄性仔鼠肝脏脂肪变性评分高于对照组[(2.81±0.35)与(2.25±0.30)分,t=4.609,P＜0.05].7周龄时,SCAP蛋白在2组雄性仔鼠肝脏组织的胞质均有少量着色,表达水平差异无统计学意义(P＞ 0.05);SREBP-1蛋白在雄性仔鼠肝脏组织的细胞质、胞核上均有着色,高脂组表达水平高于对照组[(34.16±5.08)％与(18.09±3.99)％,t=9.697,P＜ 0.05].24周龄时,高脂组雄性仔鼠肝脏细胞SCAP及SREBP-l蛋白表达水平均高于对照组[(31.22±6.01)％与(17.98±7.89)％,(61.33±16.25)％与(29.76±11.21)％,t值分别为2.303和2.274,P值均＜0.05]. 结论 孕期高脂摄入可增加子代出生体重及大于胎龄仔鼠的发生.即使是出生体重适宜的适于胎龄仔鼠,宫内高脂暴露的雄性子代在幼年期即出现肝脏固醇调节级联通路重要因子表达上调,在成年期更为显著,表现为体重、身长、腹围的过度增长,血脂升高及肝脏脂质过度沉积.

尼曼匹克病(Niemann-Pick disease,简称NPD)是一种罕见的常染色体隐性遗传的溶酶体脂质贮积病,可致肝、脾、肺、脑、骨髓及中枢神经鞘磷脂和胆固醇大量细胞内沉积,典型临床表现为肝脾巨大、身体发育障碍、肌张力减退和中枢神经系统退行性病变.迄今为止,国内外尚无特效疗法.本研究现报道中国医科大学附属盛京医院收治的2例NPD患儿的病历资料,并进行相关的文献复习,以提高对该疾病的认识.

目的 总结糖原累积症Ⅸa型(GSDⅨa)患者的临床和基因特点,加强对该病的认识.方法 回顾性分析2015年1月—2018年12月在复旦大学附属儿科医院住院并经基因确诊的20例GSDⅨa型患者的临床资料,总结其临床和基因特点.结果 20例GSDⅨa型患者均为男性,确诊中位年龄为2.5岁.所有患者均有肝肿大,转氨酶水平升高;生长发育迟缓5例(25.0％),空腹低血糖19例(95.0％),高乳酸血症14例(70.0％),高甘油三酯血症9例(45.0％),高胆固醇血症5例(25.0％).8例患者进行了空腹血酮检查,结果 显示均升高;所有患者尿酸均正常,5例(25.0％)患者尿酮体阳性.18例患者进行了肝穿刺检查,其中15例存在轻至中度肝纤维化.共检测到16种PHKA2基因突变,5种为已知致病突变,11种为新突变,其中c.3614位点是高发突变位点.所有患者均使用生玉米淀粉治疗,大多数患者的临床表现均为好转.结论 GSDⅨa型以男性为主.肝肿大,转氨酶升高,生长发育迟缓,空腹低血糖,空腹血酮升高,尿酸正常需考虑该病可能.可通过肝穿刺协助诊断,临床生化指标和基因检测可明确诊断及分型.该病多数临床表现较轻,但也可导致肝纤维化,使用生玉米淀粉治疗能够改善病情.

1914年Niemann首次报道了一组累及多器官系统的溶酶体内脂质贮积病(lysosoml storage disease,LSD),后于1927年Pick详细描述该病组织病理学形态.1961年,Crocker根据发病年龄、临床表现及组织器官中鞘磷脂(sph-ingomyelin,SM)含量,将尼曼-皮克病(Niemann-Pick disease,NPD)分为A、B、C、D 4型[1].近年来随着分子诊断技术的快速发展,根据分子生物学的不同将NPD分为A、B、C3型.其中A型与B型都为不同类型酸性SM磷酸二酯酶1(sph-ingomyelin phosphodiesterase 1,SMPD1)基因突变导致的 SM异常沉积于网状内皮系统和中枢神经系统中的进行性多系统疾病,故合称为酸性鞘磷脂酶(acid sphingomyelinase,ASM)缺乏症(ASM deficiency,ASMD).C 型 NPD(Niemann-Pick disease type C,NPC)是因2种不同的胆固醇结合蛋白(NPC1 和NPC2)基因突变,使大量游离胆固醇异常沉积于组织细胞内[2].D型已明确为NPCJ基因突变,不再作为独立类型.NPD累及器官广泛,临床表现多样,误诊、漏诊率高.为提高临床医师对NPD诊疗的认识,减少误诊,本文对A型及B型NPD病理机制、临床表现、治疗进展作一综述.

脑腱黄瘤病(cerebrotendinous xanthomatosis,CTX)是一种由胆固醇 27-羟化酶(sterol 27-hydroxylase,CYP27A)基因突变引起的常染色体隐性遗传性脂质贮积症[1],其全球发病率估计在(3～5)/10万,主要临床表现包括婴幼儿腹泻、青少年白内障、肌腱黄色瘤以及神经功能障碍等[2].该病较为罕见且发病隐匿,症状多样,特别是在疾病早期,其症状往往为非特异性,容易导致误诊、漏诊.研究发现,CTX患者确诊时的平均年龄为35岁,延迟诊断可达16年[3].