目的 探讨基于二代测序(NGS)技术的单核苷酸多态性(SNP)连锁分析在常染色体隐性遗传性多囊肾病(ARPKD)家系胚胎植入前遗传学检测(PGT)中的应用价值.方法 选取1个ARPKD家系,女方孕期产检发现胎儿有多囊肾行引产,胎儿基因检测为多囊肾/多囊肝病变1基因(PKHD1)复合杂合突变c.10444C>T(父源)和c.4303del(母源),其中c.4303del突变为首次报道.采用多重聚合酶链反应(PCR)和NGS在突变位点两侧2M区域内选择335个信息丰富、紧密连锁的SNP位点作为遗传连锁标记,构建夫妇双方携带基因突变的SNP风险单体型.体外受精后行囊胚培养.对活检获得的滋养层细胞进行全基因组扩增(WGA)后,采用Sanger测序直接检测PKHD1基因突变,采用基于NGS的SNP连锁分析鉴别携带突变的染色体,同时进行拷贝数变异(CNV)分析以进行低深度的染色体非整倍性筛查.结果 6个活检囊胚中有4个为未携带突变的整倍体,有1个携带杂合突变的嵌合体,1个测序数据波动大,无法判断.选择其中1枚未检测到突变的优质整倍体胚胎进行冻融胚胎移植(FET),足月分娩一健康婴儿.结论 应用基于NGS的SNP连锁分析进行PGT具有高效稳定的特点,可有效阻断ARPKD在家系中的垂直传递,同时可避免因妊娠非整倍体胚胎而导致的流产问题.该研究也是首次针对PKHD1基因c.4303del突变的PGT报道.

目的 总结2例在婴幼儿期进展为终末期肾病(ESRD)的NPHP3基因突变致肾单位肾痨(NPHP)患儿的临床特征及基因突变的特点.方法 收集患儿的一般情况、肾活检、影像学、实验室检查和基因测序结果,并行文献复习.结果 ①2例均为男性,发病年龄3和17个月,均以黄疸、肝功能异常为首发症状,2例进展至ESRD的年龄分别为11和35个月.例1肾活检病理肾小管间质炎,肾小球轻度病变,未见囊肿;肝脏活检肝细胞弥漫性变性,间质纤维组织增生.未发现家族中有类似疾病.②行高通量测序结果显示,例1存在NPHP3基因C.2369A＞G(p.L790P)、c.1358A＞G (p.L453P)杂合错义突变,例2存在c.1174C＞T(p.R392X)无义突变和IVS26-3A＞G剪切突变.2例均为复合杂合突变,均分别来自患儿父母.p.L453P和p.L790P错义突变及IVS26-3A＞G剪切突变经软件预测为有害突变.除IVS26-3A＞G外均为新发现的突变.③共检索到18篇文献1 504例NPHP患者行NPHP3测序,79例检测到NPHP3纯合突变或复合杂合突变.其中19例在新生儿期进展为ESRD,需要肾脏替代治疗,常伴有肺发育不良和胰腺囊肿,在胎儿期表现为羊水少,超声提示双肾增大,伴有囊性改变,常被诊断为常染色体隐性遗传多囊肾;余20例(含文2例)在5岁前进展为ESRD,以肝功能异常和贫血为主要表现,常伴肝脏纤维化和胆管发育异常;42例在5岁后进展为ESRD,以贫血、肾功能异常和高血压等肾脏表型为主.结论 NPHP3基因突变所致NPHP并非传统意义上的青年型NPHP,约半数在5岁前进展为ESRD,故婴幼儿期不明原因的黄疸和肝功能异常应警惕NPHP3基因突变可能.本研究发现的c.1358A＞G、C.2369A＞G和c.1174C＞T突变为新发现的NPHP3基因突变类型.

目的:分析胎儿腹部囊性占位在产前超声中的声像图特点和相应的鉴别点,以降低误诊率,提高产前超声在腹部囊性占位诊断中的准确率.方法:回顾2014年6月至2016年6月在我院进行产前超声检查并检查出腹部囊性占位的68例病例,对其产前超声结果与产后复查及尸检结果进行比较.结果:对比产前超声诊断和产后或尸检的结果发现,产前超声诊断出现3例误诊,误诊率为4.4％.在产前超声诊断的68例胎儿腹部囊性占位中,产后或尸检发现卵巢囊肿9例,十二指肠梗阻10例,小肠梗阻3例,大肠梗阻1例,肛门闭锁1例,肠重复畸形8例,肠系膜囊肿2例,胆道闭锁2例,肾囊肿4例,多囊肾3例,多囊性发育不良肾11例,Ⅲ级及以上肾积水8例,输尿管扩张2例,巨膀胱3例,胰腺癌1例.结论:产前超声通过观察胎儿腹部囊肿的位置、形态、大小、血流和相邻脏器等指标,同时结合孕周,能较为准确地诊断出病变,对产前和围产期管理提供重要的线索,对某些疾病起到早期治疗的效果.

目的 本文首次报道我国2个巴尔得-别德尔综合征(Bardet-Biedl syndrome,BBS) BBS12基因突变家系,总结患儿的临床特征并分析其家系基因,以提高对该病的认识.方法 收集两例BBS患儿的临床资料;对基因组DNA进行全外显子捕获和测序,Sanger法对高通量测序结果进行验证,在家系中进行突变分析.结果 两例患儿均为男性、汉族;生后发现多指(趾)畸形;生后体重迅速增长,因肥胖就诊于内分泌科时发现血肌酐升高,转诊肾内科并确诊.病例1入院进一步检查发现视网膜色素异常、双肾多发囊性占位(慢性肾脏病4期)、房间隔缺损、精神运动发育迟缓、高血压和听力损害,基因检测到尚未报道的BBS12c.1604T＞G(p.V535G)和BBS12 c.173delA(p.E58Efs*5)复合杂合突变及已知BBS4单杂合错义突变.病例2在胎儿期超声即发现肾多囊性病变,生后因与外界交流少被疑诊“自闭症”,入院查体发现小阴茎、高血压,肾功能损伤达慢性肾脏病3期,基因检测到尚未报道的BBS12c.1783T＞C(p.W595R)和BBS 12 c.1749_1750delA (p.R584Dfs*54)复合杂合突变.两例患儿BBS12基因的2个错义突变位点经生物信息学软件预测为有害突变,经多物种蛋白序列比对,2个突变位点均具有保守性.两例患儿BBS12基因的2个移码突变均造成编码提前终止.结论 BBS罕见,起病隐匿,可因多指(趾)畸形和肥胖在婴幼儿期首诊,但至今基因确诊病例较少.本文首次报道我国患者BBS12基因突变,该基因型有较严重的肾脏表型.新发现的4种BBS12突变丰富了人类BBS的基因突变谱.

目的 分析产前超声筛查泌尿系统异常胎儿的超声表征,探讨泌尿系统异常胎儿的遗传基础及妊娠结局.方法 对2016年2月至2017年5月在广西壮族自治区妇幼保健院产前超声检查中检出泌尿系统异常的337例胎儿的超声表征、遗传学检测结果及妊娠结局进行分析.结果 泌尿系统异常胎儿的超声表征以肾盂增宽(或肾积水)、肾脏多囊性病变和肾发育不良最为常见.337例产前超声检查泌尿系统异常胎儿经遗传检测分析,14例检出有染色体数目异常,10例检出有染色体结构异常,10例检出有致病性或可能致病性拷贝数变异,总阳性检出率10.1％.34例阳性检出泌尿系统异常胎儿,有31例进行引产.303例遗传检测阴性泌尿系统异常胎儿中,有142例进行顺产或剖腹产;48例引产;1例自发流产;剩余112例妊娠结局未知或失访.结论 泌尿系统异常胎儿的超声表征以肾盂增宽(或肾积水)、肾脏多囊性病变和肾发育不良最为常见,10.1％的产前超声泌尿系统异常胎儿具有阳性遗传学检出结果.

目的 从基因水平为2次及2次以上妊娠胎儿多囊肾病变(PKD)患者寻找病因,并进行再生育指导,帮助患者生育健康新生儿.方法 选取2014年1月至2017年12月于解放军总医院第一医学中心妇产科就诊的具有2次或2次以上妊娠PKD胎儿病史的8例患者,取不同标本(脐带血或引产后胎儿组织、先证者静脉血和/或夫妻双方静脉血)应用基因捕获及二代测序技术进行突变基因检测,一代测序验证明确诊断后,由患者知情选择自然受孕或进行胚胎植入前遗传学诊断(PGD),并在孕期进行绒毛穿刺或羊水穿刺产前诊断,超声检查排除畸形至妊娠足月分娩.结果 为6例患者找到了致病突变基因(2例PKHD1、1例PKD1、1例TMEM67、1例CC2D2A、1例NPHP3)并行家系验证;2例诊断明确后自然妊娠,孕期产前诊断无异常,足月分娩1例正常新生儿、1例无表型携带者新生儿;2例行PGD,其中1例成功分娩正常新生儿,1例待移植;2例暂无计划妊娠;1例拟自然妊娠;1例不打算继续妊娠.结论 胎儿PKD可以由不同基因突变致病,对于多次妊娠胎儿PKD病史患者,部分通过二代测序技术能从基因水平上明确诊断,进一步行PGD和产前诊断可以避免溃传性胎儿PKD疾病的发生和传递.

目的 探讨胎儿肾囊性病变产前超声特点与妊娠结局的关系,为该类病变产前咨询和妊娠管理提供参考依据.方法 回顾性分析2015年1月1日-2017年12月31日在解放军总医院第一医学中心就诊发现胎儿肾囊性病变的56例病例超声影像学特点,对其妊娠结局进行随访.结果 56例病例中13例单纯性肾囊肿病例中足月分娩10例,新生儿无异常,3例引产;18例多囊性肾发育不良病例中足月分娩10例,引产8例,足月分娩中的1例新生儿生后手术,余无异常;15例遗传性多囊肾病例中13例合并羊水少,引产14例,1例足月分娩,无异常.10例合并其他畸形者均引产.35例引产胎儿中14例行尸检,病理诊断均与产前超声诊断相符,12例取胎儿组织标本行基因检测,6例找到了致病突变基因.结论 胎儿肾囊性病变产前超声诊断为产前咨询决定是否继续妊娠提供依据,不伴羊水异常的单纯性肾囊肿及单侧多囊性肾发育不良胎儿预后良好,但出生后应严密随访;超声特点为遗传性多囊肾且合并羊水过少时,胎儿预后不良,可建议引产.如同时合并其他器官异常,胎儿多囊肾样改变可能是某遗传综合征临床表现之一.对引产胎儿做尸检或取组织做基因检测,可以帮助发现胎儿肾囊性病变病因.

目的 分析先天性肝内胆管囊状扩张症(Caroli病)合并常染色体隐性多囊肾(ARPKD)的产前超声特征.方法 回顾性分析我院经基因检测结果确诊的5例Caroli病合并ARPKD胎儿的临床资料,总结其产前超声特征及伴发畸形情况.结果 5例胎儿均检出位于染色体6p12的多囊肾/多囊肝病变1基因存在缺陷.产前超声均清晰显示为肝脏内不同程度肝内胆管扩张,双肾体积弥漫性增大、回声增强,皮髓质界限不清.其中合并羊水过少3例,单脐动脉1例,室间隔缺损1例,单侧下肢长骨发育不良并足内翻1例.结论 Caroli病合并ARPKD胎儿的典型声像图表现为不同程度肝内胆管扩张、双肾体积增大并回声增强,可合并羊水过少.

目的 观察胎儿腹部囊性包块进行产前彩色多普勒超声检查的诊断准确性和预后价值.方法 临床选择2015年1月-2020年6月在本院进行产前彩色多普勒超声检查的孕妇54例,均为胎儿腹部囊性包块,对孕妇进行产前超声检查和MRI检查,对胎儿腹部囊性包块的超声影像学特征进行分析,分析其妊娠结局;评估超声检查与MRI检查的准确性.结果 产前超声诊断肠系膜囊肿8例(14.7％),膀胱尿充盈1例(1.9％),肝囊肿3例(5.5％),巨膀胱5例(9.2％),卵巢囊肿2例(3.8％),单纯性腹腔囊肿23例(42.6％),脾囊肿1例(1.9％),肠重复5例(9.0％),淋巴管囊肿1例(1.9％),胃泡与右肝门静脉囊性包块1例(1.9％),囊性畸胎瘤1例(1.9％),肠管扩张1例(1.9％),多囊肾并重复肾1例(1.9％),马蹄肾1例(1.9％),超声诊断符合49例(90.7％),待追踪5例,妊娠结局引产8例;孕32～40周胎儿腹部囊性包块发病25例(46.3％)显著高于孕12～21周10例(18.5％)、孕22～31周19例(35.2％),差异显著(P＜0.05),而妊娠12～21周与妊娠22～31周比较差异不显著(P＞0.05);产前超声检查胎儿腹部囊性包块的类型的准确性显著高于产前MRI检查,差异有统计学意义(P＜0.05).结论 胎儿腹部囊性包块进行产前彩色多普勒超声检查可准确评估其病变性质,对于评估其预后及产前咨询评估具有重要的临床指导意义.

目的 探讨常规G显带染色体核型分析与单核苷酸多态性微阵列(SNP－array)技术在超声波检测胎儿肾脏多囊性病变中的应用价值.方法 选取产前检查并且超声检查结果 提示胎儿肾脏多囊性病变的107例胎儿为研究对象,回顾性分析107例胎儿肾脏多囊性病变的孕妇于中或晚孕期分别行介入性产前诊断羊水、脐带血标本的临床资料,同时行染色体核型分析与SNP－array检查.本研究受试者均签署知情同意书.结果 107例胎儿肾脏多囊性病变的胎儿样本中,检出染色体核型异常3例,异常检出率2. 8%(3/107);SNP－array检出异常9 例,异常检出率为8. 4%(9/107).SNP－array异常检出率明显高于染色体核型异常检出率,检出染色体异常中,3 例染色体核型异常分别为:1 例克氏综合征,1 例45,XN,der(14;21 )(q10;q10),1 例46,XN,der(13)t(3;13)(q27;q34).但SNP－array检出异常的病例中,6例为致病性拷贝数变异, 1 例为可能性拷贝数变异,2例为临床意义不明拷贝数变异.结论 对超声检测提示胎儿肾脏多囊性病变的胎儿样本,SNP－array检测技术可以显著提高其病变的检出率,还可以发现核型无法识别的微缺失和微重复综合征,并且通过SNP－array技术降低出生缺陷率,为临床咨询及预后提供强有力的依据以达到优生优育的目的.